文 | 動脈網(wǎng)

雖然市場當前仍處于寒冬，但總有人在悄悄變富。

10月31日，和黃醫(yī)藥發(fā)布公告，因呋喹替尼用于治療轉移性結直腸癌的銷售額超過2億美元，按照協(xié)議，和黃醫(yī)藥將收到武田2千萬美元里程碑付款。事實上，這并不是和黃醫(yī)藥第一筆里程碑到賬，2023年11月，因呋喹替尼在美正式獲批上市，和黃醫(yī)藥還收到武田3500萬美元里程碑付款。

圖1.中國創(chuàng)新藥企業(yè)2024年部分里程碑事件（數(shù)據(jù)來源：公開資料）

接連達成兩筆里程碑，這并不容易，但和黃醫(yī)藥并非個例。10月23日，誠益生物宣布收到阿斯利康6000萬美元里程碑付款，此次里程碑由小分子GLP-1受體激動劑ECC5004/AZD5004完成2b期臨床首例患者給藥觸發(fā)。如果將時間再往前推，包括科倫藥業(yè)、百奧泰、百奧賽圖、金斯瑞生物、億帆醫(yī)藥、和鉑醫(yī)藥、亞盛醫(yī)藥等也在今年相繼收到了里程碑付款，總到款金額現(xiàn)已超過7億美元。

這絕對是難以見到的一幕，雖然在近一兩年，天價BD及超高額首付款頻出，但作為后續(xù)款項，里程碑付款披露相對較少。而隨著當前一筆又一筆里程碑到賬，這是否意味著，中國醫(yī)藥行業(yè)“只見首付款，不見里程碑”的時代已經(jīng)成為過去式？

半年大賣10億，和黃醫(yī)藥如何躺贏？

在BD浪潮的推動下，不少創(chuàng)新藥企業(yè)都借此實現(xiàn)了扭虧為盈，這其中的典型代表就有和黃醫(yī)藥。根據(jù)年報顯示，2023年和黃醫(yī)藥收入和凈利潤分別為8.38億美元和1.01億美元，收入同比增長97%，利潤較2022年則是扭虧為盈。值得一提的是，這是和黃醫(yī)藥2021年登陸港交所后首次實現(xiàn)盈利，同時也是其五年來首度扭虧。

這當然離不開旗下首款創(chuàng)新藥品呋喹替尼的成功“出?！?。2023年1月，和黃醫(yī)藥正式將呋喹替尼中國之外的全球權益授予武田，交易總額最高可達11.3億美元，這一度刷新了中國小分子新藥出海授權的交易紀錄。不過，和黃醫(yī)藥最初能拿到的只有首付款4億美元，但即便如此，這也占據(jù)了和黃醫(yī)藥整個2023年營收的一半，是其實現(xiàn)盈利的關鍵所在。

到這里，其實與當前大多數(shù)創(chuàng)新藥企業(yè)扭虧為盈的邏輯相似，主要依靠“天價BD+超高額首付款”，但和黃醫(yī)藥不同的是，它并沒有將其作為一次性收入，而是在持續(xù)挖掘這筆交易的變現(xiàn)潛力，在不到一年的時間里，已先后獲得兩筆里程碑付款。并且這可能還只是開始，根據(jù)呋喹替尼的市場預期，其海外銷售峰值將有望超過15億美元，這意味著，和黃醫(yī)藥的好日子還在后頭，未來還將繼續(xù)躺贏。

那么，原因是為何呢？

首先一點當然是在于呋喹替尼的產品力。事實上，呋喹替尼是由和黃醫(yī)藥與禮來共同研發(fā)，2013年，雙方簽訂合作協(xié)議，禮來獲得呋喹替尼的國內權益，并負責產品的大部分開發(fā)成本。而借力禮來，呋喹替尼最終在2018年9月獲批國內結直腸癌三線治療，并成為首個獲批用于治療轉移性結直腸癌的創(chuàng)新靶向療法。在這之后，呋喹替尼開始嶄露頭角，到2023年，其在國內市場銷售額就已超過1億美元，并且市場份額極高，在三線經(jīng)治患者中的占有率達47%。

不過受醫(yī)保降價等因素影響，呋喹替尼近一兩年雖然營收不斷增加，但增速放緩明顯，而與武田的合作，又為其打開了新的增長閥門。一方面是在獲批進度上，2023年11月呋喹替尼正式登錄美國市場，今年6月和9月，呋喹替尼又先后在歐盟和日本獲批，現(xiàn)已成為上海首個且目前唯一一個成功出海美、歐、日三大標桿市場的中國原創(chuàng)新藥。

圖2.呋喹替尼銷售情況

另一方面是在變現(xiàn)速度上。呋喹替尼在美正式登陸以后，市場定價為每盒25200美元，這是中國定價的20倍以上。即便如此，呋喹替尼的銷量并未受任何影響，反倒呈爆發(fā)式增長，在美上市48小時內就開出首張?zhí)幏剑坏?個月后，呋喹替尼在美銷售額就已達到0.15億美元。今年上半年，呋喹替尼又收入1.51億美元，這與呋喹替尼2023年在中國市場的全年銷售額相當。

而在這個快速推進的過程中，武田當然功不可沒，事實上，受制于多款重磅藥品專利到期影響，武田正需要新鮮血液來補充，所以對于呋喹替尼的推動格外賣力，包括助力海外審批，以及加速市場渠道拓展等等。而借力武田，呋喹替尼市場份額正不斷擴大，這意味著后續(xù)里程碑將逐步解鎖，和黃醫(yī)藥未來還會有更多款項到賬。

22%兌現(xiàn)率，容易生變的里程碑付款

和黃醫(yī)藥只是一個縮影，它代表的是一種“銷售階段的里程碑付款”，而這也正在成為中國創(chuàng)新藥出海的一種典型模式，即“借船出?！薄２贿^，里程碑并非只有市場指標，研發(fā)進度以及產品獲批等重要節(jié)點同樣包含在內。

以科倫藥業(yè)為例，今年2月，因正式啟動Trop2 ADC新藥SKB264（MK-2870）三項全球關鍵三期臨床，其收到默沙東支付的7500萬美元里程碑付款。另外還有金斯瑞生物，今年6月，其全資子公司傳奇獲得總計4.1億美元里程碑付款，觸發(fā)節(jié)點來源于授權產品西達基奧侖賽開發(fā)進展顯著。

圖3.2024年1-11月中國創(chuàng)新藥TOP10 BD交易情況

事實上，諸如此類的“研發(fā)進展式里程碑”還有很多，并且都有望在未來批量兌現(xiàn)。據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，在中國藥企今年已完成的近50筆BD交易中，Ⅰ期臨床及之前占比超過80%。在這其中不乏大額合作，比如剛剛敲定的一筆總價32.88億美元的BD合作，默沙東引進禮新醫(yī)藥的PD-1/VEGF雙抗LM-299就正處于Ⅰ期臨床；另外還有今年年初諾華與舶望簽訂的41億美元的重磅BD，同樣是基于一款Ⅰ期臨床項目。而根據(jù)里程碑付款計劃來看，其都有很大可能在未來1-2年內到手多筆里程碑款項。

圖4.生物制藥領域2023年年中到期的各研發(fā)階段里程碑事件達成情況（圖源：研發(fā)客）

當然，這只是理性化估計，雖然當前里程碑到賬愈發(fā)增多，但不可忽略的事實是，里程碑的不確定性仍然較大，尤其是隨著交易項目不斷往后推進，涉及到的爭議或潛在爭議也會逐漸凸顯，而這都會對里程碑的兌現(xiàn)產生直接影響。根據(jù)2023年的數(shù)據(jù)顯示，生物制藥并購交易中里程碑的實現(xiàn)率僅為22%，至于實現(xiàn)里程碑所觸發(fā)的金額則更少，能夠拿到的里程碑金額僅為總金額的3%。

那么，里程碑到底卡在哪了呢？

首先第一點當然是未觸發(fā)里程碑，包括臨床研究失敗、產品遲遲未獲批以及市場銷售不達預期等。事實上，在生物醫(yī)藥領域的BD交易中，里程碑的設置本身就是為了對沖最終產品研發(fā)或上市失敗的風險，而從過往眾多退貨案例來看，這一種情形的發(fā)生較為普遍，核心原因主要是交易產品本身并不過硬。

圖5.GSK與萬泰生物約定的里程碑付款計劃

其次是里程碑界定不明，這在后續(xù)的履約環(huán)節(jié)中同樣容易產生糾紛。以Esperion與第一三共的解約為例，2019年，第一三共以1.5億美元和最高9億美元里程碑付款，獲得Esperion兩款復方制劑在歐洲等地區(qū)的獨家商業(yè)化權益。2022年12月，Nexletol擴展適應癥的Ⅲ期臨床CLEAR Outcomes達到主要終點MACE-4（注：MACE-4包含心臟病發(fā)作在內的腦中風、心血管死亡以及冠狀動脈血運重建四種心血管發(fā)作風險。）目標，Esperion認為按照合作協(xié)議，其將收到3億美元里程碑付款。但第一三共表示拒絕，認為如果觸發(fā)里程碑付款，MACE-4風險應至少降低15%，目前這一數(shù)據(jù)為12.98%，差了2％。

當然，Esperion也有說辭，認為其達到了協(xié)議中的終點目標，即Nexletol將心臟病發(fā)作風險率降低了27%。所以，雙方分歧的焦點實際上是在于兩家公司在協(xié)議條款中對試驗終點的界定不清晰，到底是概指所有心血管事件風險，還是特指心臟病發(fā)作風險，這在早期協(xié)議中顯然沒有明確說明。

最后一點是戰(zhàn)略調整，即買方根據(jù)市場情況變化而選擇主動終止合作。以諾華“退貨”百濟PD-1為例，雖然在退貨之前，PD-1剛在歐洲獲批，同時在美國FDA的上市申請也獲得受理，但諾華仍然選擇忍痛割愛，核心原因就是市場競爭格局已經(jīng)發(fā)生突變，2023年“K藥”適應癥已經(jīng)超過45個，成為新的全球藥物。而作為競爭對手，諾華暫避鋒芒、及時止損無疑不是一個好的選擇。

另外還有默沙東近期接連終止與科倫博泰的兩項臨床前ADC合作，關鍵原因同樣是因為市場格局變化，目前正在開發(fā)的Claudin18.2 ADC藥物已接近10款，并且三家公司已經(jīng)啟動三期臨床試驗，默沙東的SKB315顯然不占臨床進度優(yōu)勢，未來也很難彎道超車。

對此，某資深BD負責人談道，“相比于實實在在能拿到的首付款，里程碑在BD交易中的獲取難度的確很大，這是因為其中摻雜的因素眾多，除產品因素外，市場環(huán)境以及產業(yè)變化都會對其造成直接影響。因此，越是面對那些看起來數(shù)字大的天價交易，越應該保持清醒的頭腦，不僅要關注交易總額，更要關注交易中能夠真正落袋為安的數(shù)額是多少，這才是BD交易的關鍵?！?/p>

斷崖式下滑，BD不能只停留于解“燃眉之急”

首付款也好，里程碑也好，近年來都已經(jīng)成為推動一些創(chuàng)新藥企業(yè)業(yè)績增長的重要引擎，并且靠其翻身、扭虧為盈的也不在少數(shù)，包括恒瑞醫(yī)藥、亞盛醫(yī)藥、百利天恒、科倫博泰、康方生物等均在內。

尤其以康方生物為例，2023年，其營收創(chuàng)下歷史新高，達到45.26億元，同比增長440.35%，在此推動下，其歸母凈利潤達20.28億元，上市后首次實現(xiàn)年度盈利。這主要歸因于一筆重磅交易，2023年一季度，康方生物收到依沃西許可授權的5億首付款，這占年度營收的比例高達80%，是其扭虧為盈的關鍵。

圖6.康方生物業(yè)績表現(xiàn)（數(shù)據(jù)來源：企業(yè)年報）

不過好景不長，從最新的2024年半年報來看，康方生物業(yè)績下滑明顯，同比降幅比例達到72.13%，并且再度陷入虧損怪圈，凈利潤為-2.39億元。而之所以會如此，就是因為少了大額許可收入，所以從某種意義上來說，康方生物的業(yè)績變動都直接與BD相關，可謂成也BD，敗也BD。

事實上這并非個例，隨著當前天價BD愈發(fā)增多，類似的案例未來還將大量涌現(xiàn)。因此，一個行業(yè)疑問已經(jīng)愈發(fā)凸顯，即如何延續(xù)BD的價值，將錢再生為更多的錢？

通過對典型案例進行分析，并結合專業(yè)人士觀點，動脈網(wǎng)認為解決辦法主要有兩個方面，第一個方面就是盡可能地兌現(xiàn)更多的里程碑付款，具體而言就是與買方深度綁定，并借助其優(yōu)勢，加速授權產品在研發(fā)、獲批以及市場等關鍵方面的進程，以此換取更為豐厚的里程碑入賬。

第二個方面就是將獲得的現(xiàn)金流投入到新的研發(fā)之中，或者補充現(xiàn)有管線，以此搭建產品組合，逐步向Biopharma邁進。這實際上與投資機構的變現(xiàn)邏輯相似，即將源源不斷的收入投向新的價值標的，并以此換取更大的回報。當然，在這個過程之中，鑒別被投項目的能力至關重要，是投資機構脫穎而出的關鍵。而將其放在研發(fā)環(huán)節(jié)，“鑒別項目的能力”就等同于創(chuàng)新藥企業(yè)找到并開放出有價值的管線及產品的能力。

對此，某藥企創(chuàng)始人談道，“BD收入就相當于一筆投資，金額一般較大，一定程度上也能緩解企業(yè)資金困境。但從長遠來看，這并不能支撐業(yè)績持續(xù)增長，藥企真正的成長力還是在產品上。因此，對于藥企來說，在BD交易兌現(xiàn)的同時，創(chuàng)新成果也要持續(xù)兌現(xiàn)，而只有這樣，才能真正推動藥企走出虧損泥沼，BD的價值也將不斷放大?！?/p>

這無疑為當前正處于增長瓶頸的創(chuàng)新藥企業(yè)提供了一種思路。