界面新聞?dòng)浾?| 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

這兩天，PD-(L)1/VEGF雙抗可以說是國內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域話題度最高的分子。

前有BioNTech（拜恩泰科）以近10億美元總價(jià)收購普米斯生物，PD-L1/VEGF雙抗PM8002是后者進(jìn)度最快的管線。在早2023年11月，BioNTech即獲得PM8002海外權(quán)益。后有跨國藥企默沙東與禮新醫(yī)藥達(dá)成協(xié)議，獲得后者PD-1/VEGF雙抗LM-299全球權(quán)益。

11月14日晚間，默沙東宣布獲得禮新醫(yī)藥LM-299的全球開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化獨(dú)家許可，以擴(kuò)充自己的腫瘤管線。由此，禮新醫(yī)藥將獲得5.88億美元的首付款，以及最高27億美元的里程碑付款，即交易總價(jià)為32.88億美元。該交易預(yù)計(jì)將于2024年年內(nèi)完成。

實(shí)際上，再往前看，2024年8月，宜明昂科也與美國公司Instil Bio達(dá)成BD（商務(wù)拓展）交易，將其PD-L1/VEGF雙抗IMM251、CTLA-4單抗IMM27M兩條管線的海外權(quán)益授予后者。

而這段時(shí)間，BD和收并購的風(fēng)之所以會(huì)吹到PD-(L)1/VEGF雙抗上，更多是因?yàn)榇饲?，康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112（依沃西單抗）在頭對(duì)頭III期研究中戰(zhàn)勝了默沙東的PD-1帕博利珠單抗（俗稱“K藥”）。

在2024年9月的世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，康方生物公布了前述研究的詳細(xì)結(jié)果。在一線治療PD-L1陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）注冊(cè)性III期臨床中，AK112組和K藥組的mPFS（中位無進(jìn)展生存期）分別為11.14個(gè)月和5.82個(gè)月，PFS HR（風(fēng)險(xiǎn)比）為0.51（P＜0.0001），即相較K藥，AK112組疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)49%。

由此，這項(xiàng)名為HARMONi-2研究也成為全球首個(gè)對(duì)比K藥取得顯著陽性結(jié)果的隨機(jī)對(duì)照大III期臨床。

K藥則是約10來腫瘤免疫治療領(lǐng)域的里程碑式藥物。2023年，K藥全球銷售額達(dá)250億美元，繼修美樂之后登頂全球“藥王”。但其在默沙東營收中的占比也攀升至40%以上，加上臨近專利到期，K藥于默沙東而言可以說是重要又脆弱，后一步棋下在哪里，也一直是默沙東在考慮的問題。

而AK112在頭對(duì)頭中擊敗K藥，意味著該靶點(diǎn)的雙抗有著取代單獨(dú)靶向PD-1的K藥的潛力。不過對(duì)此，在當(dāng)時(shí)的2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上，默沙東研究實(shí)驗(yàn)室首席醫(yī)學(xué)官、醫(yī)學(xué)博士Eliav Barr對(duì)行業(yè)媒體FIERCE Pharma表示，前述結(jié)果對(duì)患者而言是個(gè)好消息，也可能是另一種治療選擇。但問題是，默沙東也做過很多K藥聯(lián)用VEGF抑制劑的研究。在很多研究中，包括在肺癌中的PFS可以顯示陽性，但OS（總生存期）更難做到。

此外，默沙東也認(rèn)為，PD-1+VEGF的療效存在地區(qū)差異，似乎在東亞人群中效果更好。而HARMONi-2是一項(xiàng)面對(duì)中國患者的研究。換而言之，對(duì)于歐美人群，AK112能否帶來同樣的獲益也未可知。

簡而言之，就上述表態(tài)來看，默沙東對(duì)于AK112的表現(xiàn)似乎并不那么認(rèn)可，不過在嘴硬完后，這次的交易表明，默沙東的身體還是很誠實(shí)的。

而從本次交易看，在AK112帶來的壓力之下，默沙東更急切地要在PD-（L）1/VEGF雙抗上占據(jù)一個(gè)位置。

目前，LM-299正在國內(nèi)招募I期臨床受試者，換而言之其還處于較早期階段。而一年前，BioNTech買下處于臨床II期的PM8002海外權(quán)益時(shí)，首付款為5500萬美元。相比之下，默沙東本次的首付款是前者的10倍有余。

同時(shí)，這也意味著，已經(jīng)走到注冊(cè)性臨床III期的AK112/Summit失去了一個(gè)潛在買家。

不過，對(duì)于走在最前面的AK112來說，其往后也確還需要進(jìn)一步回答數(shù)個(gè)問題，包括對(duì)于歐美人群的臨床獲益，AK112+化療與K藥+化療的比較，以及最終的OS數(shù)據(jù)。當(dāng)下，AK112聯(lián)合化療的國際多中心III期臨床HARMONi-3正在進(jìn)行中。

另對(duì)，本次交易的賣方禮新醫(yī)藥實(shí)際上非常年輕，但此前已有多個(gè)與大藥企的BD經(jīng)驗(yàn)。該公司由秦瑩于2019年創(chuàng)立，專注于腫瘤新藥開發(fā)，目前擁有抗體發(fā)現(xiàn)、ADC（抗體偶聯(lián)藥）、雙抗三個(gè)技術(shù)平臺(tái)。

2022年和2023年，禮新醫(yī)藥分別將LM-302（Claudin 18.2 ADC）、LM-305（GPRC5D ADC）授權(quán)給Turning Point、阿斯利康。此后，Turning Point又被BMS收購。不過當(dāng)下，BMS已終止開發(fā)LM-302，禮新醫(yī)藥收回了該管線的全球權(quán)益。

另據(jù)天眼查，2024年10月，禮新醫(yī)藥還完成了3億元的C1輪融資，投資方包括港股上市公司中國生物制藥、浦東資本、張江浩珩、啟明創(chuàng)投、上海生物醫(yī)藥基金。