文｜動脈網(wǎng)

今年5月，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和云南農(nóng)業(yè)大學(xué)合作，成功將經(jīng)過基因改造的豬肝臟移植到了一位肝癌重癥患者身上。

術(shù)后第七天，患者已能下地自由活動，沒有發(fā)現(xiàn)超急性和急性排斥反應(yīng)，凝血系統(tǒng)無障礙，肝功能已恢復(fù)正常。移植豬肝方面，每天有200ml左右金黃色膽汁分泌，CT和B超證實移植豬肝臟肝動脈、門靜脈、肝靜脈血流完全正常。

這是全球第五起活體異種器官移植，僅2024年便發(fā)生了其中的三起。

2022—2024年發(fā)生的5起活體異體器官移植

活體實驗外，死亡人體相關(guān)的移植試驗也在加速進行。今年3月，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院團隊將多基因編輯豬的全肝與腎臟分別移植到了兩位腦死亡人體內(nèi)，術(shù)后均在一定時間內(nèi)實現(xiàn)正常運轉(zhuǎn)。昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院同樣找到了云南農(nóng)業(yè)大學(xué)，開展了一起從豬到腦死亡人體的肝腎聯(lián)合異種移植實驗，同樣取得了不錯的進展。

爆發(fā)的臨床試驗之下，器官移植似乎已經(jīng)走到了技術(shù)遷躍的邊緣。

如何補足超200萬的器官移植缺？

廣義上的器官移植不局限于動物到人體的移植，還包括技術(shù)已經(jīng)相對成熟的人到人體，即將有活力的供體器官通過手術(shù)轉(zhuǎn)移至患者體內(nèi)，以替代已經(jīng)喪失功能的器官。

目前，我們的大部分器官已能實現(xiàn)移植，如心臟、肺、肝、腎臟、胰、小腸、皮膚等。此外，角膜和血管等組織的移植也已在臨床中廣泛應(yīng)用。

不過，當(dāng)下的器官移植產(chǎn)業(yè)遠(yuǎn)談不上成熟。以最為常見的“換腎”為例，當(dāng)雙側(cè)腎臟功能均喪失時，或是慢性腎功能不全發(fā)展至終末期，腎臟移植都是可行情況下的首選治療方案。此外，相比腹膜、血液透析，腎移植在長期存活率、生存質(zhì)量和治療成本等方面均有明顯優(yōu)勢。

但由于腎移植主要是通過配型的方法來進行，匱乏的腎源與不成功的配型下，很多患者直到病逝也未能等到治療機會。

參考國際器官捐獻(xiàn)與移植注冊數(shù)據(jù)，2020年底有超過34.54萬名患者仍在等待器官移植，僅在公布數(shù)據(jù)的那一年，等候名單中便有23103名患者，因未等到腎源遺憾去世。

還有一組數(shù)據(jù)能夠更為直接地闡述現(xiàn)狀：全球有逾266萬名接受透析治療的終末期腎病患者，僅有5.65%患者能夠獲得腎臟移植。

應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，全球各地都在推動產(chǎn)業(yè)相關(guān)法律法規(guī)的完善，建立更加透明、公正的器官捐獻(xiàn)移植體系，通過理順關(guān)系、明晰法律、加速傳播等樹立公眾對于器官移植的正常認(rèn)知，進而鼓勵更多人群參與到器官的傳遞中。

譬如，西班牙、法國等每百萬人口器官捐獻(xiàn)率排名靠前的國家推行的是“默認(rèn)同意”，即生前未明確表示拒絕捐獻(xiàn)者均被推定為器官捐獻(xiàn)者；美國大部分州采用了領(lǐng)取駕照時登記捐獻(xiàn)器官意愿的制度。

而在國內(nèi)，國務(wù)院發(fā)布的《人體器官捐獻(xiàn)和移植條例》于今年5月1日正式施行，進一步對于器官移植行業(yè)進行規(guī)范。相比2007年施行的《人體器官移植條例》，新條例增加“捐獻(xiàn)”二字，凸顯器官捐獻(xiàn)的重要性，強化了對器官捐獻(xiàn)的激勵與引導(dǎo)。

與此同時，器官移植產(chǎn)業(yè)也在不斷進化，盡可能提高離體器官的存活率。

目前，主流的肝臟保存、轉(zhuǎn)運的機械灌注分為常溫灌注與低溫灌注兩種技術(shù)路徑，可服務(wù)于不同的供體和治療場景。

肝臟常溫機械灌注（NMP）的灌注溫度維持在35-38℃，器官處于生理代謝狀態(tài)，耗氧量大，灌注需使用氧合的血液制品。優(yōu)勢在于可以通過膽汁生成和乳酸清除率來評估肝臟質(zhì)量，作為平臺未來有治療遞送的應(yīng)用空間；缺點在于短暫灌注中止也會造成肝臟二次缺血、血制品相關(guān)風(fēng)險、操作復(fù)雜、灌注成本高。

肝臟低溫機械灌注（HMP）的灌注溫度維持在0-12℃，低溫狀態(tài)下肝臟代謝受抑制。優(yōu)勢在于低溫下肝臟對缺血的耐受度更高，缺血造成的術(shù)后膽道并發(fā)癥率降低，且短暫的技術(shù)故障不會導(dǎo)致器官熱缺血損傷、造成功能丟失；缺點在于低溫下肝臟功能評估指標(biāo)較NMP少。

在全球已實現(xiàn)商業(yè)化的肝臟機械灌注設(shè)備中，Transmedics與OrganOx兩家企業(yè)均應(yīng)用NMP技術(shù)，XVIVO則采用可調(diào)溫灌注系統(tǒng)。國內(nèi)的健耕醫(yī)療、奇點醫(yī)療、萊普晟的機械灌注均采用HMP技術(shù)。

其中，健耕醫(yī)療的 LifePort腎臟灌注運轉(zhuǎn)箱被近 40 個國家和地區(qū)、數(shù)百家 OPO 或移植中心使用。美國 57 家 OPO 中的 54 家使用 LifePort的產(chǎn)品進行供腎機械灌注，市場占有率第一。

健耕醫(yī)療LifePort產(chǎn)品體系

奇點醫(yī)療則是與中山一院實現(xiàn)深度合作，推出了“無缺血肝臟灌注系統(tǒng)”，實現(xiàn)為離體器官供血供氧，在不中斷血流情況下維持肝臟正常生理功能，顛覆了傳統(tǒng)器官冰鮮保存方式，極大程度上避免了供體器官缺血再灌注損傷，顯著改善移植預(yù)后，將器官移植推向了“熱移植時代”。

此外，該企業(yè)還將技術(shù)突破直指腎源，推出“器官拯救者”設(shè)備。該設(shè)備可利用既往手段無法實施捐獻(xiàn)的器官——心死亡器官捐獻(xiàn)，有望增加50%以上的器官來源，緩解器官短缺問題。

異種移植，器官移植的終極路徑？

盡管圍繞離體器官存活率展開的各種創(chuàng)新有效提高了移植患者的五年生存率，亦在一定程度上擴展了可用活體器官的供應(yīng)量。但要補足移植患者龐大的需求缺口，異種器官移植才是解決問題的根本之道。

在非人靈長類動物模型的臨床前研究中，腎臟和心臟被認(rèn)為是最適合進行異種移植的器官。經(jīng)CRISPR修飾該豬的基因組以敲除抗原編碼基因，并加入人類基因并清除豬病毒，該豬腎在試驗猴體內(nèi)最終存活了758天。

心臟方面，原位移植（移除受體心臟）的最長存活時間為264天，異位心臟移植（不移除受體本身的心臟）的最長存活時間紀(jì)錄則達(dá)到了近1000天。

不過，無論是上述提到的5例活體異種器官移植手術(shù)中，還是人體到人體完成的移植器官，患者的術(shù)后生存率都還不盡如人意。

除去尚未披露治療結(jié)果的安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院完成的異種肝移植手術(shù)，其余活體異種器官移植手術(shù)的患者最長存活時間僅為61天。USRDS 2021年度報告中闡述的同種移植手術(shù)數(shù)據(jù)顯示，公民逝世后器官捐獻(xiàn)/活體捐獻(xiàn)的腎移植后十年生存率為49.5%/65.5%，同樣存在極大的提升空間。

感染是腎移植術(shù)后早期死亡最常見的原因，與術(shù)后免疫抑制過度、營養(yǎng)不良及術(shù)后并發(fā)癥等有關(guān)。以免疫抑制過度為例，對于已經(jīng)完成腎移植的患者，免疫抑制不足可能導(dǎo)致排斥反應(yīng)，造成移植物結(jié)構(gòu)損傷、移植物功能丟失、再移植困難；免疫抑制過度又會增加發(fā)生感染和腫瘤的風(fēng)險。

此外，常用的免疫抑制劑（如環(huán)孢素、他克莫司、咪唑立賓等）治療效果穩(wěn)定，但有不良反應(yīng)多，治療方案局限等缺點。此外，生物免疫抑制劑價格昂貴，巨大的藥物治療費用也在一定程度上阻礙了手術(shù)患者的康復(fù)進展。

因此，長期、持續(xù)地關(guān)懷與照護對于此類患者非常重要，醫(yī)生需要對于患者的免疫狀態(tài)、移植器官狀態(tài)進行持續(xù)監(jiān)測和調(diào)整，盡早發(fā)現(xiàn)問題并干預(yù)處理。另一方面，行業(yè)也需積極探索新型免疫抑制劑，在療效與衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)方面找到新的平衡點。

潛在的新型免疫抑制劑盤點

相較之下，異種移植排斥反應(yīng)相關(guān)的基因約有30個，排斥反應(yīng)更為復(fù)雜、更難克服，同時由于免疫抑制措施比同種移植更強，反過來對人體免疫系統(tǒng)的影響也更大，更容易導(dǎo)致固有免疫系統(tǒng)被破壞而發(fā)生感染，可能會引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥。

在全球頭兩例異種器官移植案例中，Revivicor公司對供體豬實施了10項基因編輯操作，剔除了三個會引發(fā)人類快速抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)的基因，還將六個與人類心臟免疫排斥相關(guān)的基因——CD46、CD55、血栓調(diào)節(jié)蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體、CD47和血紅素加氧酶-1（HO-1）植入豬的基因組中，盡可能降低排斥反應(yīng)的發(fā)生概率。

基因編輯大牛George Church創(chuàng)立的eGenesis為全球第三例活人異種移植手術(shù)培育了轉(zhuǎn)基因豬。這些豬經(jīng)過了69項基因組編輯，敲除與豬細(xì)胞表面糖抗原合成相關(guān)的3個基因，轉(zhuǎn)入7個與排斥反應(yīng)調(diào)節(jié)相關(guān)的人類基因，以便幫助豬細(xì)胞躲過人體免疫系統(tǒng)的盤查。同時，該公司還滅活了供體豬中的豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，以降低人類感染的風(fēng)險。

但從結(jié)果來看，各個公司在基因編輯上的努力并未完全解決問題，異種移植排斥反應(yīng)依然是阻礙異體器官移植的終極難關(guān)。

面對這一挑戰(zhàn)，新西蘭的NZeno，德國的Xtransplant，國內(nèi)的中科奧格、蓋蘭德生物等初創(chuàng)企業(yè)也在積極入局，進行異種移植供體豬的培養(yǎng)，并已取得了非凡的成果。具體而言，他們以基因編輯技術(shù)構(gòu)建低免疫原性供體豬，開發(fā)可供移植的豬紅細(xì)胞、皮膚、腎臟等組織器官治療技術(shù)，同時拓展基因編輯供體豬在生物材料再生醫(yī)學(xué)的應(yīng)用，推動中國異體器官移植產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

寫在最后

作為醫(yī)學(xué)界的三大奇跡之一，器官移植最為完整地實現(xiàn)了人類生命高質(zhì)量延續(xù)的夢想。只是，延續(xù)并非現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的最終目的，數(shù)以萬計的研究者、醫(yī)生、患者參與其中，便是為了讓未來經(jīng)歷移植的患者，實現(xiàn)真正意義上的重生。

實現(xiàn)這樣一個突破必然會經(jīng)歷無數(shù)次的失敗，但每一次失敗均有其意義所在。正如全球首例豬心臟移植手術(shù)患者David Bennett的家人所說：

“我們對每一個創(chuàng)新時刻、每一個瘋狂的夢想、每一個不眠之夜心存感激，感謝所有為這項歷史性的手術(shù)付出努力的人，我們希望這個故事可以成為希望的開始，而不是結(jié)束。”

走在器官移植技術(shù)遷躍的邊緣，我們或許即將見證希望本身。