文 | 動脈網(wǎng)

近日，石藥集團就一款臨床前創(chuàng)新小分子脂蛋白(a) (Lp(a)) 抑制劑YS2302018，與阿斯利康簽訂獨家授權協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，石藥集團將收取1億美元的預付款，并有權收取最高3.7億美元的潛在開發(fā)里程碑付款以及最高15.5億美元的潛在銷售里程碑付款。

從交易金額以及交易雙方來看，這顯然不是一款簡單藥物。在官方新聞稿中，石藥集團就特別強調，該藥物是由公司利用AI技術分析目標蛋白與現(xiàn)有化合物分子的結合模式，對成藥性進行優(yōu)化，并最終選出的高效Lp(a)抑制劑。這也就是說，AI制藥領域又敲定了一筆重磅BD。

圖1.AI制藥部分重磅交易情況（數(shù)據(jù)來源：智藥局）

事實上，這只是冰山一角，在近三個月內，包括禮來、諾華、基因泰克、吉利德等巨頭，也都紛紛重金加碼了AI制藥領域。以基因泰克為例，9月30日，其與AI制藥公司銳格醫(yī)藥達成最終購買協(xié)議，將獲得治療乳腺癌的下一代CDK抑制劑產(chǎn)品組合。根據(jù)協(xié)議條款，基因泰克將支付8.5億美金首付款，這刷新了AI制藥的首付款紀錄。

而隨著一筆又一筆重磅交易達成，一個確定性的答案正擺在行業(yè)面前：AI制藥正在批量制造高價BD。

抱團取暖，AI制藥整合大幕正式開啟

2021年12月，羅氏與AI制藥巨頭Recursion達成了首付款1.5億美元，總交易金額高達121.5億美元的重磅交易，這不僅創(chuàng)下了全球AI制藥交易金額紀錄，同時也掀起了行業(yè)熱潮，讓引入AI開始成為制藥界的風向標。

一組數(shù)據(jù)可以證明其趨勢。根據(jù)蛋殼研究院最新發(fā)布的《2024醫(yī)療人工智能報告》顯示，2021年以前，AI主導進入臨床試驗階段的創(chuàng)新藥僅為個位數(shù)，但到2021年，這一數(shù)據(jù)就已快速增長至100多個，2022年繼續(xù)維持增長態(tài)勢突破200，2023年再進一步提升，管線數(shù)量邁入300大關。

之所以能夠迎來爆發(fā)，很重要的一點還是在于AI能夠為藥物研發(fā)提供巨大應用價值。埃格林醫(yī)藥董事長杜濤博士曾在采訪中提到，AI在臨床開發(fā)上的應用基本在適應癥的選擇、病人的篩選及臨床終點確定這三部分。具體而言，AI能夠通過分析臨床表型和基因組學，收集高質量數(shù)據(jù)，用數(shù)據(jù)作為臨床研發(fā)的依據(jù)和基礎，以此實現(xiàn)更好療效的開發(fā)。簡而言之，AI的介入既加速了藥物開發(fā)進程，同時又大幅節(jié)省了成本。

根據(jù)權威科技媒體Tech Emergence統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，AI技術每年可為制藥行業(yè)節(jié)約高達260億美元的研發(fā)成本。波士頓咨詢研究也表示，AI生成的藥物分子在I期臨床試驗中，成功率高達80%～90%，高于50%的歷史平均水平；而在II期臨床試驗中，成功率為40%，仍然位于歷史區(qū)間上限。

不過，隨著行業(yè)逐漸推進，一個無法回避的現(xiàn)實問題已擺在眼前，即現(xiàn)階段的AI并不能完全跨越新藥研發(fā)的高風險和長周期，商業(yè)化不足的問題已逐漸凸顯。據(jù)動脈網(wǎng)觀察，AI制藥領域目前還尚未有一款藥物成功獲批上市，因此在資本市場逐漸收縮的緊張態(tài)勢下，整個行業(yè)不得不開始面臨“供血”難題。

今年8月，兩大AI制藥巨頭Recursion與Exscientia宣布合并，Recursion將以6.88億美元的價格全股票交易收購Exscientia。事實上，這是AI制藥領域迄今交易金額最大的一筆并購，但行業(yè)焦點并不在此，大家更為關注的是兩家老牌AI制藥企業(yè)的“抱團取暖”。

據(jù)悉，Recursion與Exscientia均為上市企業(yè)，同時也是全球最早一批涉足AI制藥領域的“老炮兒”。在上市初期，兩家企業(yè)風光無限，吸引眾多大牌押注，但好景不長，由于后續(xù)管線進展緩慢，且財務表現(xiàn)不佳，Recursion與Exscientia逐漸走向了下坡路：Recursion市值已從巔峰32億美元跌至如今不到20億；Exscientia則先后經(jīng)歷了管線失利、CEO被辭退、裁員等風波。這無疑為其敲響了警鐘，而“抱團”成為了共同選擇。

對此，某資深AI領域投資人談道，“事實上，發(fā)展到今天，AI制藥已經(jīng)越過了那個以談技術和講概念為主的早期階段，開始變得更加務實，更多地追求產(chǎn)業(yè)確定性更強的產(chǎn)品及管線?；诖?，AI制藥的商業(yè)化難題在逐漸放大，再加上IPO退出渠道收窄，以及一級市場融資體量大幅下滑，為了活下去，賣身、并購需求開始廣泛蔓延，行業(yè)內的并購整合帷幕也隨之拉開?！?/p>

于是，從2023年開始，不少AI制藥企業(yè)開始建設或者擴大BD團隊，其目的顯而易見，就是加速找到更多合作伙伴轉讓部分內部管線，以此增加對外授權，轉換現(xiàn)金流。

僅有AI技術賣不上價，產(chǎn)品和管線成為重要籌碼

2015年，一家美國生物醫(yī)藥公司使用英矽智能的AI系統(tǒng)找到了一個胚胎發(fā)育過程中決定性的蛋白變化，發(fā)現(xiàn)了有潛力的靶點，而這個靶點適用于癌癥治療。后來，這家公司基于這個靶點專利成立了新公司，并連同其他專利一起打包在美股上市。上市之后，這家公司市值達到了1.15億美元，但他們在合作中最終只付給英矽智能30萬美元。

這讓英矽智能團隊大為震驚，同時也意識到，如果只是單純的提供軟件服務或某個階段的藥物研發(fā)服務，顯然很難在行業(yè)站穩(wěn)腳跟，只有持續(xù)擴大藥物研發(fā)能力，并將自有項目推進到臨床階段，證明AI研發(fā)藥物的安全性和有效性，才能真正提升商業(yè)價值。

事實上，英矽智能的這次合作就是AI制藥收并購模式的第一種，即以技術為核心，用于補充企業(yè)人工智能研發(fā)平臺。根據(jù)智藥局觀察，當前絕大多數(shù)AI藥物研發(fā)的收并購主要集中在這一種，而收購方多為AI制藥企業(yè)、CDMO或者上市公司。這些公司為了業(yè)務轉型，或者加速管線研發(fā)進度、開拓新的細分適應癥等，直接買進優(yōu)質AI公司的團隊或技術平臺。

這種收并購方式相對簡單且直接，因此很難賣到高價，市場上10億美元以上的交易，收購的主要目標仍然是產(chǎn)品和管線，這就是AI制藥的第二種收并購模式，即以管線資產(chǎn)為核心，用于補充收購方在某個領域的產(chǎn)品能力。

對此，某資深AI領域投資人談道，“Biotech向來最大的買家是跨國藥企，但跨國藥企要不已經(jīng)自建AI團隊，要不已手握多筆合作，對AI技術平臺的并購需求其實很低。他們真正看重的還是核心的管線資產(chǎn)，那些療效越好、市場越大、越后期的產(chǎn)品和管線，因為能夠緩解跨國藥企對于專利懸崖的焦慮，所以交易價值往往很高?！?/p>

以武田40億美元首付款收購Nimbus的TYK2抑制劑為例，它是Nimbus運用大規(guī)模的自由能擾動（FEP+）進行計算評估，最終得到的高選擇性的TYK2抑制劑。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，其在銀屑病治療的有效性上和BMS的二期數(shù)據(jù)接近，且優(yōu)于BMS的三期數(shù)據(jù)，因此具有“best-in-class”潛力，極有希望和BMS的Sotyktu對打，搶占銀屑病市場。

國內同樣有典型案例，比如石藥與阿斯利康近期的重磅合作。據(jù)悉，授權產(chǎn)品Lp(a)小分子抑制劑在體外及動物模型中均具有優(yōu)異的藥物代謝動力學特征及更佳療效，且無嚴重的安全風險，因此有潛力成為高Lp(a)人群控制心血管風險的新療法。

而從當前來看，類似收并購事件正在增多。這意味著，中國AI制藥的收并購模式正在重塑，越來越多的AI制藥企業(yè)不再只停留于為藥物研發(fā)提供“賣斷”服務的配角，而是逐漸成為推進藥物研發(fā)的主角，并跟隨藥物發(fā)現(xiàn)的生命周期一路闖關，承擔風險，以此獲得更大的收益。

對此，國內某AI制藥企業(yè)創(chuàng)始人談道，“在更高首付款的刺激下，AI制藥企業(yè)已不再滿足于簡單的技術交易，而是更多地參與到藥物研發(fā)過程中。事實上，隨著行業(yè)逐漸向縱深邁進，一批AI制藥企業(yè)當前也已經(jīng)具備了打造重磅管線及產(chǎn)品的核心能力?！?/p>

圖2.英矽智能管線進展（圖源：英矽智能官網(wǎng)）

比如晶泰科技，作為“國產(chǎn)AI制藥第一股”，其借助多款自營產(chǎn)品，目前已拿下輝瑞、禮來等全球排名前20藥企中16家的研發(fā)訂單。英矽智能也同樣如此，早在2022年年底，其就開始搭建臨床實驗團隊，目前已將多條管線推向臨床一期或二期。

這是大勢所趨，但挑戰(zhàn)也非常具體，畢竟在臨床階段，越往后走，也意味著越燒錢，尤其是在當前市場寒冬下，如何平衡“燒錢”的風險以及賺取更多的現(xiàn)金流，已成為AI制藥企業(yè)當下的共同課題。

AI制藥，仍有無限可能

在剛剛結束的諾貝爾頒獎典禮上，AI無疑成為了最大贏家，共攬獲物理學獎和化學獎兩大科學類獎項。而伴隨這一光環(huán)，市場關于AI的討論層出不窮，并逐漸將這一熱度快速傳導到AI制藥領域。

圖3.2023年-2024年8月英偉達投資AI制藥企業(yè)（數(shù)據(jù)來源：動脈橙）

事實上，AI制藥今年以來一直站在行業(yè)高點，除大額BD頻發(fā)之外，投融資市場也在加速升溫。今年4月，成立僅1年的AI制藥企業(yè)Xaira宣布完成10億美元種子輪融資，這創(chuàng)下了今年種子輪融資記錄。另一邊，去年一口氣連投10多家AI制藥企業(yè)的英偉達也在持續(xù)發(fā)力，截至今年9月，英偉達已在AI制藥領域投入近10億美元，并且當前仍在積極尋找投資標的。

種種跡象都在表面：產(chǎn)業(yè)界仍然堅信AI制藥蘊含著巨大機會。

首先是在產(chǎn)品數(shù)量上。據(jù)波士頓咨詢研究發(fā)現(xiàn)，自2015年以來，已有75個由AI發(fā)現(xiàn)的藥物分子進入臨床試驗，其中67個分子截至2023年仍在臨床試驗中，這意味著答案只揭曉了很小一部分。此外，縱觀全球進入臨床的AI藥物管線，絕大多數(shù)仍集中在老靶點上，還有很多創(chuàng)新靶點亟待挖掘。

其次是在能力優(yōu)化上。隨著機器學習、神經(jīng)網(wǎng)絡算法不斷進行技術迭代，AI在藥物研發(fā)領域的核心能力也在快速提升，后續(xù)將在患者招募、篩選、實驗設計優(yōu)化、數(shù)據(jù)質控、數(shù)據(jù)監(jiān)控、管理不良反應等臨床場景應用，并進行優(yōu)化。這意味著，臨床試驗的效率以及成功率將大幅提升，這不僅可以提高管線的數(shù)量和質量，同時也能進一步降低研發(fā)成本。

圖4.2024年H1中國18家AI制藥融資情況及應用領域

最后是在應用領域上。在眾多行業(yè)人士看來，AI制藥的下一步發(fā)展趨勢關鍵在于如何從小分子向外擴展，而從目前來看，AI+大分子被寄予厚望，其不僅擁有單抗雙抗，同時還有ADC，因此能夠在核酸藥物、基因治療、細胞治療等新型藥物上開拓更多可能性。但這些新興藥物的有效成分在體內大多不穩(wěn)定，因此需要復雜的遞送方式，所以藥物遞送技術是這些新興藥物研發(fā)非常重要的一環(huán)，AI賦能藥物遞送研發(fā)大有可為。

但機會背后，行業(yè)挑戰(zhàn)也逐漸清晰。事實上，隨著市場逐漸回歸理性，AI制藥當前已經(jīng)到了需要自證實力的關鍵階段，正在“退燒”中進行優(yōu)勝劣汰的篩選，這使得平臺的起點逐步提高，技術與商業(yè)模式也在同步演化。

但無論如何改變，AI制藥始終要回到藥企對于AI最樸素的期望，即創(chuàng)新、增效和降本。因此，未來的競爭很大程度上要取決于誰能以更低成本、更高的通量拿到高質量、結構化的數(shù)據(jù)，并擁有落地市場的核心能力。