文 | 氨基觀察
風(fēng)險(xiǎn)這個(gè)東西，對(duì)于藥企來說，應(yīng)當(dāng)最熟悉不過的。
根據(jù)BIO等組織發(fā)布的關(guān)于藥物臨床開發(fā)成功率的報(bào)告，在統(tǒng)計(jì)完9704個(gè)藥物的1.27萬個(gè)臨床開發(fā)項(xiàng)目后，BIO發(fā)現(xiàn)，2011年至2020年十年間，藥物開發(fā)項(xiàng)目從1期臨床到獲得FDA批準(zhǔn)上市的成功率平均為7.9%，所需要的時(shí)間平均為10.5年。
對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來說，要面對(duì)的是比一生九死還要?dú)埧岬默F(xiàn)實(shí)，因?yàn)檫€要面對(duì)出海的層層試煉。
但海外市場(chǎng)是更寬闊的大海，通過國(guó)際化讓產(chǎn)品走向世界是每個(gè)藥企的夢(mèng)想。
那么，當(dāng)藥企厭惡風(fēng)險(xiǎn)之后呢？
相比自主出海，旱澇保收的對(duì)外授權(quán)模式，正在愈發(fā)受到青睞。包括一些不差錢、創(chuàng)新力也足夠的傳統(tǒng)大藥企。
比如，恒瑞醫(yī)藥這艘大船在出海這條路上，正在調(diào)頭。
相比當(dāng)初野心勃勃推動(dòng)“雙艾組合”出海，恒瑞醫(yī)藥正在改變自己的出海戰(zhàn)略。日前，在接受《醫(yī)藥魔方》采訪時(shí)，恒瑞醫(yī)藥副總經(jīng)理張連山表示，現(xiàn)在每個(gè)產(chǎn)品都愿意尋求合作。
“我們改變策略，任何一個(gè)產(chǎn)品，在任何臨床階段，都會(huì)尋求跟海外合作開發(fā)。除了成本，對(duì)外合作也是一種去風(fēng)險(xiǎn)的模式。”
風(fēng)險(xiǎn)面前，野心退位。
這對(duì)于創(chuàng)新藥行業(yè)，又意味著什么？
01 出海大冒險(xiǎn)
出海不僅是夢(mèng)想，對(duì)于恒瑞醫(yī)藥來說，更是一次不得不進(jìn)行的大冒險(xiǎn)。
甚至于，在新的衡量標(biāo)準(zhǔn)下，有這樣一種聲音，出海成功與否，將是決定恒瑞醫(yī)藥能否保持“一哥”地位的關(guān)鍵。
的確，加速創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的恒瑞醫(yī)藥，走到一個(gè)十字路口。
一來，過去靠著國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，恒瑞醫(yī)藥對(duì)于海外市場(chǎng)的布局或許并不急迫。但在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥內(nèi)卷，藥企紛紛出海尋找增量的情況下，國(guó)際化也被提到了更重要的高度。
而恒瑞醫(yī)藥，雖然早在2020年年報(bào)中就提出了“國(guó)際化”的方向，但過去幾年，其國(guó)際化進(jìn)展并不順利。
二來，卡瑞利珠單抗已然落后，圍繞PD-1的國(guó)際化，成為其必須拿下的一戰(zhàn)。倘若這一搏成功，卡瑞利珠單抗也不是沒有可能重回輝煌，更能改變其出海困局。
因此，恒瑞醫(yī)藥對(duì)于雙艾組合（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）出海，寄予厚望。根據(jù)交易條款來看，恒瑞醫(yī)藥與合作伙伴雙方Elevar合作，恒瑞醫(yī)藥實(shí)際負(fù)責(zé)管理海外臨床試驗(yàn)，所有中國(guó)以外的研究費(fèi)用由雙方平攤。
并且，沒有首付款，只有成功上市并達(dá)到一定銷售額，恒瑞醫(yī)藥才能拿到里程碑款，最高為6億美金；銷售分成則與Elevar的凈利潤(rùn)相關(guān)，比例在20.5%左右。
某種程度上，對(duì)于Elevar來說，這是一筆無風(fēng)險(xiǎn)的交易。而恒瑞醫(yī)藥之所以這樣做，或許是出于對(duì)產(chǎn)品的信心，希望自己主導(dǎo)海外臨床，加速上市，拿到高額的分成。畢竟，全球肝癌市場(chǎng)足夠龐大。
去年2月份，恒瑞醫(yī)藥在調(diào)研中便表示，出海工作重點(diǎn)之一是雙艾組合在海外的申報(bào)；5月，Elevar便提交了上市申請(qǐng)。
今年5月份，由于CMC及旅行限制等因素，F(xiàn)DA拒絕了雙艾組合。5個(gè)月后，恒瑞醫(yī)藥宣布，已經(jīng)重新向FDA遞交了雙艾組合的上市申請(qǐng)。
盡管三期臨床結(jié)果發(fā)表在醫(yī)學(xué)頂刊《柳葉刀》，但臨床試驗(yàn)并不算完美。比如，83%的受試者都是亞洲人，試驗(yàn)中的白人占不足17%。這種情況，雙艾組合能否成功獲批尚不可知。
而眼下，恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)對(duì)出海策略做出了反思與調(diào)整。
在接受《醫(yī)藥魔方》采訪時(shí)，張連山表示，海外戰(zhàn)略有所調(diào)整，現(xiàn)在每個(gè)產(chǎn)品都愿意尋求合作。
“過去卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組合的出海方式，放到現(xiàn)在，我們不會(huì)這么做，因?yàn)槌杀咎蟆?/p>
我們改變策略，任何一個(gè)產(chǎn)品，在任何臨床階段，都會(huì)尋求跟海外合作開發(fā)。除了成本，對(duì)外合作也是一種去風(fēng)險(xiǎn)的模式。過去國(guó)內(nèi)企業(yè)跟海外公司達(dá)成過一些合作，所謂面臨退貨，其實(shí)這是很正常的，錢拿到，風(fēng)險(xiǎn)也去除了。
但是實(shí)事求是來看，并不是我們的每一個(gè)產(chǎn)品都有對(duì)外合作的機(jī)會(huì)?！?/p>
換句話說，恒瑞醫(yī)藥想出海，但不想繼續(xù)冒險(xiǎn)了。
02 厭惡風(fēng)險(xiǎn)
說起來，恒瑞醫(yī)藥的轉(zhuǎn)變，同樣始于2023年。
1月份，江寧軍加入恒瑞醫(yī)藥，負(fù)責(zé)公司創(chuàng)新藥國(guó)際化、臨床研究和商務(wù)拓展工作。同時(shí)，由孫飄揚(yáng)、張連山、江寧軍組成戰(zhàn)略決策小組，負(fù)責(zé)公司戰(zhàn)略和研發(fā)決策。
2月起，恒瑞醫(yī)藥拉開了加速出海的序幕，包括EZH2抑制劑SHR2554、TSLP單抗SHR-1905、HER1/HER2/HER4靶向藥物馬來酸吡咯替尼、PARP1抑制劑HRS-1167、Claudin-18.2 ADC SHR-A1904被授權(quán)出去，總交易金額超40億美元。
其中，其與默克就HRS-1167、SHR-A1904等管線，達(dá)成最高可達(dá)14億歐元的BD交易。這也是恒瑞醫(yī)藥首次與MNC達(dá)成合作。
根據(jù)協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥將獲得1.6億歐元的首付款、高至9000萬歐元的技術(shù)轉(zhuǎn)移費(fèi)和行權(quán)費(fèi)，及研發(fā)里程碑付款、銷售里程碑付款，總額可能高達(dá)14億歐元。
2023年之前，恒瑞醫(yī)藥對(duì)于出海合作，整體趨于謹(jǐn)慎，或者說保守；2023年之后，其一面推進(jìn)雙艾組合上市，一面加速調(diào)整出海策略。
那么，是什么促成了改變？
一方面，恒瑞醫(yī)藥轉(zhuǎn)型創(chuàng)新的定力沒有變過。近年來，其研發(fā)投入占營(yíng)收比重都在20%以上。然而，需要指出的是，其在某些方面有些保守，比如發(fā)展BD的時(shí)機(jī)、節(jié)奏等。
簡(jiǎn)單來說，恒瑞醫(yī)藥的國(guó)際化形式上啟動(dòng)并不晚，但真正的國(guó)際化晚了。
另一方面，相比biotech，恒瑞醫(yī)藥顯得有些“大而不精”。90多個(gè)管線在研，每年研發(fā)部申請(qǐng)近20個(gè)新分子，整體研發(fā)投入巨大，但每個(gè)分子在篩選優(yōu)化、驗(yàn)證程度上并不高。
在研發(fā)上無法放開手腳投入，一個(gè)可想而知的原因是，恒瑞醫(yī)藥花的是自己賣藥掙的錢，需要考慮收支平衡。
如果不考慮融資，藥物高研發(fā)、高投入的前提應(yīng)該是高回報(bào)。但在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，這幾乎難以做到，所以必須出海。
而對(duì)一哥來說，即使在海外完成了研發(fā)，其所擅長(zhǎng)的銷售模式，在海外也未必行得通。如百濟(jì)神州一般，在不同的文化語(yǔ)境與監(jiān)管要求下，要從頭開始在海外建立一支完整的研發(fā)、注冊(cè)和銷售隊(duì)伍，難度可想而知；更何況，現(xiàn)實(shí)的融資環(huán)境也不容許。
眼看自主出海難以推進(jìn)的情況下，要打破出海困局，或許只有一條路可走，放開合作。
張連山曾坦言，“藥物按照美國(guó)市場(chǎng)價(jià)格在中國(guó)賣，不是我們作為一家中國(guó)企業(yè)應(yīng)當(dāng)去做的事情。但我們不是一個(gè)慈善組織，是一個(gè)公司，做創(chuàng)新需要回報(bào)，我們需要給投資者回報(bào)、給員工發(fā)工資，所以必須要把產(chǎn)品拿到海外的價(jià)值市場(chǎng)?！?/p>
至于怎么拿到海外市場(chǎng)，他也說了：任何一個(gè)產(chǎn)品，在任何臨床階段，都會(huì)尋求跟海外合作開發(fā)。
因?yàn)?，成本低、風(fēng)險(xiǎn)低。
而在交足“學(xué)費(fèi)”后，恒瑞醫(yī)藥也摸索出一種新的出海形式。
通過技術(shù)入股，與海外資本一起攢局。
在降低風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，還能鎖定遠(yuǎn)期收益。
03 大藥企出海之辨
今年5月，恒瑞醫(yī)藥就GLP-1等產(chǎn)品組合的海外權(quán)益，授權(quán)給美國(guó)Hercules公司。
通過前期1.56億元左右的研發(fā)投入，撬動(dòng)總價(jià)60億美元的交易，其中僅首付款便達(dá)到了1億美元。除了首付款、里程碑等，恒瑞醫(yī)藥還將獲得Hercules19.9%的股份。
即使后期臨床失利，其也已經(jīng)收到了保底的1億美元。通過這種合作，減少了后期高昂成本投入，分散了研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，又通過股權(quán)，保留了未來獲得收益的權(quán)利。
看上去，一舉多得。只是，有得必有失。以license out交易的方式出海，或許也就意味著喪失了一次絕佳的出海練兵機(jī)會(huì)。
這種轉(zhuǎn)變背后，很現(xiàn)實(shí)也很真實(shí)?！半S著多款產(chǎn)品對(duì)外許可的實(shí)現(xiàn)，我們可以比較快地實(shí)現(xiàn)海外市場(chǎng)的回報(bào)，這非常重要。”張連山表示。
2024年上半年，恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新藥收入為66.12億元，對(duì)外許可收入為1.6億歐元。
不止恒瑞醫(yī)藥，包括翰森制藥等大藥企也選擇了這條路。這或許意味著，大部分國(guó)內(nèi)藥企，還沒有做好出海的準(zhǔn)備，還需要更大的“野心”。
相比短期的收入，也有市場(chǎng)人士認(rèn)為，恒瑞醫(yī)藥作為一哥，BD目標(biāo)應(yīng)該與biotech有根本不同。
中國(guó)藥企必須走出去，中國(guó)也到了需要世界級(jí)藥企的時(shí)刻。
而參考日本藥企的崛起，對(duì)國(guó)內(nèi)藥企很有借鑒意義。
如今創(chuàng)新藥企面臨的困境，與80年代的日本藥企相似。內(nèi)卷+醫(yī)?？刭M(fèi)趨勢(shì)下，讓不少國(guó)內(nèi)藥企倍感焦灼。與此同時(shí)，國(guó)家正在大力鼓勵(lì)真正的創(chuàng)新。這是挑戰(zhàn)也是機(jī)遇。
面對(duì)持續(xù)的控費(fèi)趨勢(shì)，越來越多日本藥企將眼光放到海外，踏上出海之路。而形式也不僅僅是旱澇保收的對(duì)外專利授權(quán)模式，還包括建立合資公司等，尤其后者。
武田制藥出海的第一步，便是通過與海外藥企建立合資公司。通過合資公司積攢了豐富的財(cái)富和經(jīng)驗(yàn)后，武田制藥開始只身一人奔赴全球化。1998年，其開始在美國(guó)建立自己的獨(dú)立子公司進(jìn)行藥物銷售，并通過不斷并購(gòu)海外優(yōu)質(zhì)藥企，拓寬自身管線。
2020年，武田躋身全球藥企前十，這也是亞洲藥企最好的成績(jī)。
除了武田，安斯泰來、鹽野義等藥企都曾通過與大藥企創(chuàng)辦合資藥企來實(shí)現(xiàn)出海。相比于直接將海外權(quán)益賣出，這種方式雖然早期投入更大也更艱難，但也能幫助國(guó)內(nèi)藥企完成經(jīng)驗(yàn)積累。
這些日本藥企走出日本，底氣與野心缺一不可。
回到國(guó)內(nèi)來說，在寒冬中，絕大多數(shù)biotech并沒有太多選擇，只能通過license out活下去。但是，對(duì)于底氣更足的傳統(tǒng)大藥企呢？
一方面，它們家底殷實(shí)，經(jīng)得起折騰。截至今年6月末，翰森制藥賬上現(xiàn)金及金融資產(chǎn)共計(jì)234.97億元；恒瑞醫(yī)藥擁有現(xiàn)金及金融資產(chǎn)232.85億元。
這樣的資金儲(chǔ)備，足以支撐國(guó)內(nèi)大藥企的國(guó)際化腳步。
另一方面，它們的管線儲(chǔ)備也足夠。比如恒瑞醫(yī)藥，SHR-A1904臨床進(jìn)度居前，有望與其他選手在超越Claudin18.2 FIC這條路上，一爭(zhēng)高下。
在今年ESMO會(huì)上，恒瑞醫(yī)藥首次公布了SHR-A1904的數(shù)據(jù)。在治療胃或胃食管連接部癌的I期研究中，在基線和≥1 次基線后評(píng)估的患者中，6.0 mg/kg 劑量組中，ORR 和 DCR 分別為55.6%和88.9%；8.0 mg/kg劑量組中，ORR和DCR分別為36.7%和86.7%。
整體安全性尚可，患者可耐受，大多數(shù)AE為腫瘤化療藥物所常見，臨床潛力可期。
翰森制藥去年底對(duì)外授權(quán)的2款管線，都具有FIC潛力。其中，B7-H3靶點(diǎn)全球進(jìn)入臨床階段藥物共9款，翰森制藥的HS-20093處于二期臨床，進(jìn)度全球第二；進(jìn)入臨床階段的B7-H4 ADC僅4款，HS-20089進(jìn)度全球第一。
如果它們不去嘗試，屬于我們的“中國(guó)羅氏”，又從何而來呢？