界面新聞記者 | 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

過去幾年全球最火創(chuàng)新藥PD-1抑制劑突發(fā)利空。

當?shù)貢r間9月26日，美國食藥監(jiān)局（FDA）腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）的兩場投票結果顯示，與會專家分別以10:2、11:1的投票結果，反對在HER2陰性、PD-L1表達低于1%的胃（G）/胃食管交界處（GEJ）腺癌患者中、在PD-L1表達低于1%的食管鱗癌（ESCC）患者中使用PD-1抑制劑。

該ODAC會議涉及三款PD-1產(chǎn)品，分別為默沙東的帕博利珠單抗（俗稱“K藥”）、BMS的納武利尤單抗（俗稱“O藥”），以及百濟神州的替雷利珠單抗。

其中，K藥、O藥已在美獲批，用于一線治療HER陰性胃癌和食管鱗癌。此前，兩者獲批的適用人群均為全人群，與患者的PD-L1表達量無關。此外，百濟的替雷利珠單抗也在胃癌和食管鱗癌的一線治療上，向FDA提交了相同的上市申請，正處于評審中。

盡管ODAC會議結果對FDA不具約束性，不過，前述投票還是意味著K藥、O藥已經(jīng)獲批的胃癌、食管鱗癌適應證或?qū)⑿薷?、受限，而替雷利珠單抗的上市批準也或?qū)⑹艿接绊憽?/p>

截至美東時間9月26日收盤，默沙東、BMS、百濟神州股價分別為113.090美元/股、50.120美元/股、212.530美元/股，分別變動-1.43%、0.34%、2.81%。9月27日，百濟神州A股股價午后高漲，截至發(fā)稿報159.91元/股，上漲4.96%，當下市值2205億元。

實際上，隨著靶向治療、免疫治療發(fā)展，腫瘤藥物開發(fā)進入“精準時代”。經(jīng)典案例如阿斯利康的吉非替尼在美加速獲批后，3期臨床結果不及預期，只得退市收場。但隨后，研究者發(fā)現(xiàn)該藥療效與EGFR基因突變有關。最終，吉非替尼獲批用于EGFR突變的非小細胞肺癌，并成為最早的靶向腫瘤藥。

可以說，在一定程度上，藥物開發(fā)的工作就是試圖將風險收益比更佳的分子提供給更可能產(chǎn)生臨床獲益的患者群體，由此在成功獲批和更大商業(yè)收益之間達到平衡。其中，篩出更適合患者的篩子即為“生物標志物”，這在吉非替尼上是“EGFR基因”，在本次ODAC會議中則是“PD-L1表達水平”。

以胃癌為例，據(jù)該會議公開簡報，O藥、K藥、替雷利珠單抗分別提交的關鍵研究CHECKMATE-649、KEYNOTE-859、RATIONALE-305表明，在HER2陰性胃癌一線治療中，PD-1在ITT人群（意向治療人群，即所有入組患者）中的OS（總生存期）獲益似乎主要歸因于PD-L1表達較高的亞組患者，而在PD-L1低表達或無表達患者中OS獲益有限。

據(jù)簡報材料，過往數(shù)據(jù)也表明，在該治療上，PD-L1≥10%的患者獲益最大；PD-L1＜10%的患者獲益尚不清楚；PD-L1＜1%的患者似乎不會獲益，但給予PD-1治療可能會給他們造成嚴重免疫相關不良反應等傷害。

由此，會議討論的目的包括，在PD-1一線治療胃癌中，PD-L1表達水平作為預測性生物標志物的充分性，是否該以此選擇患者、修改O藥、K藥的適應證范圍。

另外，若其成為分層依據(jù)，新的問題是這口篩子該如何編織。因為各家藥企測量PD-L1的指標、檢測試劑各不相同。“各改各的”會導致同類PD-1藥物的PD-L1閾值不同，阻礙同一適應證治療的一致性，以及未來改善患者預后的研究。

從投票結果看，本次選擇的PD-L1閾值為CPS（綜合陽性評分）＜1%，該結果推薦適用于本次涉及的所有PD-1產(chǎn)品。食管鱗癌方面的討論和投票也是類似。簡單來說，F(xiàn)DA的專家們大多不太認可上述幾款PD-1在這一人群中的治療獲益，希望對其使用做出限制。

對各家藥企而言，生物標志物及其指標的選擇無疑會影響到藥物試驗設計、成功率和此后的商業(yè)價值。

9月27日，百濟神州方面表示，ODAC成員通過投票推薦適用于同類所有藥物的PD-L1表達水平界定值，用于PD-1抑制劑治療胃癌和食管鱗癌患者，將有利于臨床醫(yī)生及其患者建立一個標準。公司期待與FDA緊密合作完成替雷利珠單抗的審評工作。

對于國內(nèi)創(chuàng)新藥公司而言，出海尋求更大市場已成為共識。此前，替雷利珠單抗已在美獲批二線治療食管鱗癌。此外，百濟神州另一核心產(chǎn)品BTK抑制劑澤布替尼也已在中美多地獲批上市，其2023年銷售額超10億美元，成為首個達到該成就的國產(chǎn)新藥分子。