文 | 動脈網(wǎng)
時間來到8月，TCR-T領(lǐng)域發(fā)生了兩起里程碑事件。
首先是Adaptimune公司研發(fā)的TCR-T細胞療法Tecelra（afami-cel）獲FDA批準上市用于治療滑膜肉瘤，afami-cel成為首款用于治療實體瘤的TCR-T療法。接著是國內(nèi)香雪制藥的TAEST16001注射液納入突破性治療品種名單，適應(yīng)癥為晚期軟組織肉瘤，成為國內(nèi)首個IND獲批開展臨床試驗的TCR-T細胞療法。
TCR-T的獲批上市也意味著這一新興技術(shù)也從臨床階段邁入商業(yè)化階段，同時也為TCR-T賽道注入一針“強心劑”，極大提升了行業(yè)的信心。
近兩年，MNC也陸續(xù)入局TCR-T。2022年11月，阿斯利康宣布以3.2億美元收購專注于開發(fā)TCR-T療法的公司Neogene Therapeutics。諾華除了多輪投資專注于TCR-T療法的TScan外，還與TScan達成了數(shù)億美元的合作，共同開發(fā)多個新靶點的TCR-T細胞療法。BMS也在2023年7月向TCR-T療法領(lǐng)域的Immatics公司追加投資了3500萬美元。今年8月，國內(nèi)東北制藥也宣布擬收購細胞治療公司北京鼎成肽源70%的股權(quán)。
眾多MNC的入局彰顯了對TCR-T賽道的堅定信心，但過去幾年CAR-T療法發(fā)展中遇到的問題，又讓市場對于TCR-T的前景充滿疑慮。這次藉由新療法的獲批，或許我們能重新思考TCR-T的商業(yè)化道路。
首個獲批的TCR-T準備怎么賣？
獲批只是開始，afami-cel如何去兌現(xiàn)商業(yè)價值才是關(guān)鍵。
由于TCR-T與CAR-T療法的步驟大體是類似的，它們的基本思路都是提取患者的血液，在血液中分離和純化T細胞，然后對T細胞進行在體外進行基因修飾使其能夠特異性識別特定抗原，使其成為CAR-T或TCR-T細胞，之后再將成品細胞在體外進行培養(yǎng)擴增，最后注射進入患者體內(nèi)。
也就是說，CAR-T商業(yè)化道路上遇見的問題，TCR-T大概率也會碰上。
成立于2008年的Adaptimmune（ADAP），在10年前就已入選Fierce 15榜單，經(jīng)過多年市場的洗禮，自然知曉其中厲害。從2024年上半年開始，ADAP陸續(xù)投入1.14億美元用于商業(yè)化團隊以及授權(quán)治療中心建設(shè)，并且計劃在未來18個月內(nèi)繼續(xù)投入與此相當?shù)馁Y金用于afami-cel的運營。
在afami-cel獲批后，ADAP已經(jīng)啟動了首批6到10個授權(quán)治療中心，其中5個已經(jīng)投入運營。未來幾年，ADAP計劃在美國各地站立約30個授權(quán)治療中心，覆蓋全美國約80%的滑膜肉瘤患者。
ADAP管理層預(yù)計afami-cel的相關(guān)銷售收入將從24年第4季度開始體現(xiàn)在財報中，并且在2025年加速收入。雖然前期afami-cel推廣的重點在美國，但ADAP管理層在致力于將afami-cel在歐洲推出，并將治療范圍擴大到其他HLA類型/肉瘤。
之所以如此，在于獲批適應(yīng)癥患者基數(shù)不大。
據(jù)公開數(shù)據(jù)，目前全美每年約有13000例新發(fā)軟組織瘤，其中滑膜肉瘤所占比例約為5%~10%，用HLA-A基因型和MAGE-A4表達量篩選后剩下的病患則更少。同時考慮到該療法的定價達72.7萬美元，以及FDA黑框警告等因素，ADAP管理層對于afami-cel的銷售峰值預(yù)計也僅在4億美元。
顯然，4億美元的營收并不能覆蓋ADAP在商業(yè)化層面的投入，因此企業(yè)管理層將發(fā)展重點寄托在后續(xù)適應(yīng)癥的拓展上。
目前，ADAP另一條進度靠前的管線lete-cel，正處于臨床2期階段，其適應(yīng)癥為滑膜肉瘤和黏液樣圓細胞脂肪肉瘤。根據(jù)其臨床1期數(shù)據(jù)，在73例接受lete-cel治療的患者中，45例可評價療效，ORR率達40%，且中位緩解持續(xù)時間為10.6個月。據(jù)ADAP預(yù)測，lete-cel的銷售峰值可能比afami-cel稍高，雙方的營收比例可能是afami-cel占40%，lete-cel占60%。
如果說afami-cel和lete-cel只是開路先鋒，那么ADAP真正寄予厚望的則是uza-cel。其主要適應(yīng)癥鉑耐藥卵巢癌已經(jīng)到臨床2期，該適應(yīng)癥患者人群比起前兩條管線要大得多。據(jù)美國癌癥協(xié)會(ACS)的數(shù)據(jù)，僅2021年，美國就有超過2.1萬例卵巢癌新發(fā)病例，卵巢癌也成為美國婦科腫瘤首位的致死病因。此外，uza-cel還在推進尿路上皮癌和頭頸癌，目前處于臨床1期階段。
可以看到，雖然afami-cel做到了First in Class，但真正能在商業(yè)化進程上產(chǎn)生質(zhì)變，可能要等到uza-cel獲批才能見分曉，只是ADAP能否堅持到那一天呢？
CAR-T的前車之鑒，跑得快不如跑得穩(wěn)
在新靶點和新技術(shù)路線的研發(fā)上，起個大早趕個晚集的案例層出不窮。
在afami-cel獲批后不久，ADAP公布了其年中報。截至2024年6月底，ADAP持有現(xiàn)金約2億美元，固定資產(chǎn)不到5000萬美元，當期虧損約1億美元，也就是說現(xiàn)金可能只夠支撐到明年。為此，ADAP和Galapagos公司達成關(guān)于uza-cel在頭頸癌適應(yīng)癥的合作，ADAP可以收到首付款1億美元，1億美元行權(quán)費，以及最多4.6億美元的各種里程碑付款。
對于Biotech來說，資金緊張是常態(tài)，一款藥要做好商業(yè)化至少要花兩三年的時間來培育市場，后續(xù)管線能否跟上，自身是否可以堅持走下去都是問題。被MNC收購或許是一條路，在此之前，羅氏，GSK和安斯泰來都和ADAP有過合作，但最終都選擇了分手。
近段時間ADAP股價的起伏也反映了市場的態(tài)度，在afami-cel獲批后，ADAP股價連跌了5天，獲批當日股價甚至一度暴跌近20%，后續(xù)又橫盤了5天，在年中報公布后又反彈了18%，由此可見市場的糾結(jié)。
或許我們能從CAR-T的發(fā)展來推演TCR-T。
最早獲批的CAR-T療法是2017年諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta，從剛公布的年中報數(shù)據(jù)來推算，Kymriah在2024H1銷售額為2.33億美元，同比下降12%，銷售峰值可能會止步于5億美元，而吉利德的Yescarta今年可能會達到16億美元，估算銷售峰值可以超過20億美元。
BMS在2021年獲批了2款CAR-T，分別是CD19靶點的Breyanzi和BCMA靶點的Abecma，兩者在今年銷售額有望分別達到5億美元和4億美元。值得注意的是，Abcma相較于去年上半年銷售額下滑了37%，反觀強生的Carvykti，在2022年獲批上市后就取得1.33億美元的營收，2023年上漲276%至5億美元，到了2024H1，同比大增81%至3.43億美元，預(yù)計在獲批上市3年后的2025年，就能跨過年銷售10億美元的門檻。
考慮到CAR-T療法的定價普遍在40萬美元左右，能達到10億美元就算是一個優(yōu)秀的成績，目前來看，能達到這個目標的可能只有吉利德的Yescarta和強生的Carvykti。
Carvykti是強生和傳奇生物合作開發(fā)的，臨床數(shù)據(jù)極好，屬于Best in Class。而吉利德的Yescarta能在銷售上趕超諾華的Kymriah，最重要的原因可能是在療效方面的差異。
通過FDA Label的數(shù)據(jù)來看，Yescarta的完全緩解率（CR）是65%，總體緩解率（ORR）為83%，三級和以上CRS的比例是9%；而Kymriah這兩個數(shù)值分別為32%和50%，三級和以上CRS的占比為48%。也就是說，在價格差不多的情況下，效果更好，且安全性（CRS）更有保障的療法自然更容易銷售。
另一方面，各個CAR-T療法都在努力拓展適應(yīng)癥，無論是銷售領(lǐng)先的Carvykti，還是暫時落后的Abecma和Breyanzi，以及國產(chǎn)的澤沃基奧侖賽，都在今年上半年獲批新適應(yīng)癥的臨床。
總的來看，這幾年CAR-T賽道真正跑出來在商業(yè)化上取得優(yōu)秀成績的，暫時只有吉利德和強生，臨床價值有限的產(chǎn)品，其市場開始萎縮。而不管領(lǐng)先還是暫時落后一步的企業(yè)都致力于拓展適應(yīng)癥，以期打開更大的市場空間。
相對于CAR-T從血液瘤向?qū)嶓w瘤緩慢拓展的艱難，TCR-T因為必須通過與MHC特別分子的有效相互作用來產(chǎn)生免疫殺滅腫瘤細胞，MHC分子的優(yōu)勢在于其可以把胞內(nèi)抗原傳遞到細胞分子表面，并不局限于腫瘤細胞表面的抗原，相比CAR-T能更容易去拓展實體瘤相應(yīng)的靶點。
簡單來說，CAR-T僅限于識別癌細胞表面的抗原，而TCR-T則能夠深入洞察癌細胞內(nèi)部的抗原，故而在治療實體瘤領(lǐng)域內(nèi)，TCR-T更具前景。此外在穩(wěn)定性和安全性方面，TCR-T也更有優(yōu)勢。
據(jù)WHO數(shù)據(jù)，2021年全球新發(fā)癌癥患者約1975.8萬例，其中血液瘤新發(fā)患病例約130.5萬例，占比不到10%，剩下的90%都是新發(fā)實體瘤患者。兩者的市場空間完全不是一個數(shù)量級。隨著后續(xù)TCR-T療法的獲批，兩者的發(fā)展空間還將進一步拉大。
也就是說，TCR-T的成敗與否可能并不單純?nèi)Q于具有先發(fā)優(yōu)勢的ADAP，而是要看后續(xù)有多少企業(yè)參與其中，以及他們的適應(yīng)癥覆蓋情況。
“難賣”的TCR-T，引來國內(nèi)企業(yè)廣泛布局
盡管在商業(yè)化層面，TCR-T有可能面臨和CAR-T相同的困境，但這并不妨礙國內(nèi)企業(yè)進行布局。
在ADAP產(chǎn)品獲批的同時，國內(nèi)香雪制藥的TCR-T產(chǎn)品TAEST16001被納入突破性治療品種名單，有望成為國內(nèi)首款上市的TCR-T療法。
不僅僅是香雪制藥，國內(nèi)布局TCR-T賽道的企業(yè)約20家，從適應(yīng)癥來看，包括晚期軟組織肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、胃癌、肝癌、非小細胞肺癌等多種實體瘤。相對于CAR-T從血液瘤起步，艱難向?qū)嶓w瘤拓展的發(fā)展，TCR-T療法更具前景。
包括星漢德生物、來恩生物、香雪制藥、恒瑞源正等企業(yè)的研發(fā)進度靠前，它們都有管線進入臨床2期。比如來恩生物的的首款產(chǎn)品LioCyx-M是HBV特異性TCR-T細胞療法，通過mRNA技術(shù)編碼TCR，用于治療肝細胞癌。之前的臨床數(shù)據(jù)顯示，該療法緩解持續(xù)時間為27.7個月，中位生存期達到33個月，因而獲得美國FDA授予的快速通道資格。
可以看到目前國內(nèi)多家企業(yè)都已擁有具有自主知識產(chǎn)權(quán)的TCR-T藥物研發(fā)平臺，并廣泛布局多個實體瘤管線，在研TCR-T細胞療法的靶點趨于多樣化。在適應(yīng)癥方面，針對HPV相關(guān)腫瘤和肝癌的產(chǎn)品管線數(shù)量較多。在候選產(chǎn)品研發(fā)方面，企業(yè)采用了包括利用mRNA技術(shù)、基因編輯等創(chuàng)新技術(shù)，去提升候選產(chǎn)品的安全性和療效，同時也對病毒載體和非病毒載體展開了探索。
整體來看，隨著首款TCR-T療法的獲批，意味著監(jiān)管路徑已經(jīng)打通，作為先驅(qū)的ADAP也將在商業(yè)化層面帶來更多的探索。而國內(nèi)TCR-T療法的廣泛布局，也為今后的發(fā)展打下了堅實的基礎(chǔ)。
支付難題困住CAR-T，也攔在TCR-T前方
雖然有著年銷售破10億美元的CAR-T療法珠玉在前，但在國內(nèi)又是另一番景象。
截至目前，國內(nèi)獲批上市的CAR-T療法共有5款，定價從99.9萬~129萬元，而披露了銷售數(shù)據(jù)的僅有藥明巨諾的倍諾達。據(jù)藥明巨諾財報數(shù)據(jù)，2023年共開具了184張倍諾達處方，完成了168例的回輸，總營收為1.74億元，同比增長19.3%。與國外同類產(chǎn)品相比，差距明顯。
收入天差地別的原因在于還沒有一款CAR-T療法被納入醫(yī)保。雖然前幾天，在國家醫(yī)保局對2024年國家醫(yī)保藥品目錄初步形式審查結(jié)果的公示中，有4款CAR-T產(chǎn)品通過2024醫(yī)保目錄初審，但這些百萬藥物要進醫(yī)?？芍^困難重重。
“CAR-T這類特殊療法，在國內(nèi)醫(yī)保創(chuàng)新藥支付環(huán)境沒有改變的情況下，基本沒有可能跨入醫(yī)保的門檻?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士向動脈網(wǎng)表示，企業(yè)自身也意識到了這些問題，開始尋找解決方法。
今年初，復(fù)星凱特和宸汐健康聯(lián)合推出阿基侖賽注射液（奕凱達）的“按療效價值支付計劃”，這款定價120萬元的CAR-T藥物，患者在使用后若未能達到完全緩解，將獲最高60萬元的費用返還。奕凱達也成為國內(nèi)首款按療效價值支付的生物創(chuàng)新藥。只是這樣的探索更適合客觀緩解率(ORR)較高的產(chǎn)品，ORR相對較低的產(chǎn)品如果照此模式，企業(yè)經(jīng)營風(fēng)險也會增大。
雖然企業(yè)開始探索新的療效付費模式，但對多數(shù)普通家庭而言，CAR-T仍然是天價。為此，國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品開始在商業(yè)保險上尋找出路。
比如合源生物的納基奧侖賽注射液從普惠型補充醫(yī)療保險渠道找到了突破口。去年11月，該療法納入了河北省的惠民保，可實現(xiàn)最高約80%的支付報銷范疇。復(fù)興凱特阿基侖賽注射液也在2023年底，被納入了100個省、市的城市惠民保和超過70項商業(yè)保險。瑞基奧侖賽此前也已加入50多個商業(yè)保險產(chǎn)品及75個地方政府的補充醫(yī)療保險計劃。
盡管做了諸多探索，但就實際情況來看，保險支付的比例依然很低。目前，各種商業(yè)保險和惠民保的支付比例約為30%~40%，剩余部分需要患者承擔(dān)，對于動輒上百萬的費用來說，仍然是筆不小的負擔(dān)。
CAR-T遇到的這些問題，TCR-T同樣需要面對。
對于TCR-T而言，和CAR-T一樣面臨著生產(chǎn)工藝復(fù)雜，成本較高的挑戰(zhàn)，包括生產(chǎn)、工藝、質(zhì)控、耗材、設(shè)備等多個環(huán)節(jié)的疊加，使得售價一直居高不下。新的細胞療法要想獲得商業(yè)化的成功，或許要分階段解決成本與定價問題。
首先是短期階段，支付方式的創(chuàng)新能帶來直觀的改變，無論是保險端的覆蓋，還是按療效付費或是買斷付費等新型支付方式的出現(xiàn)，都能在短期內(nèi)解決患者部分經(jīng)濟負擔(dān)。從過往發(fā)展來看，競爭的加劇也能改變藥品的定價。以首款CAR-T產(chǎn)品Kymriah為例，獲批上市時價格高達47.5萬美元，之后隨著吉利德Yescarta的獲批，Kymriah在 1年多的時間里降價約30%。
接著是中期目標，這一階段主要依賴于工藝的改進，包括自動化生產(chǎn)，QA及QC檢測成本的降低，轉(zhuǎn)染效率的提升，生產(chǎn)效率的提升等。以CAR-T藥物生產(chǎn)中最核心的T細胞改造為例，目前常用的方式是病毒轉(zhuǎn)染，其中病毒載體的生產(chǎn)和質(zhì)量控制過程較為復(fù)雜，人工定制病毒載體費用高昂。因此，病毒載體效能對于成本控制也異常重要，能直接影響利潤空間。
最后是遠期目標，這一階段的關(guān)鍵在于技術(shù)層面的突破，當前包括CAR-T和TCR-T在內(nèi)的細胞療法，在生產(chǎn)環(huán)節(jié)成本居高不下的原因在于需要大量的活性T細胞，如果能將高度活性的細胞亞群直接分離出來，就能優(yōu)化生產(chǎn)過程；或是從自體來源細胞突破到異體(通用型)細胞，無需定制化生產(chǎn)，直接打破現(xiàn)有模式，大幅降低成本。
除此以外，業(yè)界也有一種聲音，認為細胞療法企業(yè)應(yīng)該與醫(yī)院深度綁定，減少中間環(huán)節(jié)，從而達到降本的目的。目前，患者在醫(yī)療機構(gòu)進行單采后，需要將標本送往制備工廠進行分選純化、T細胞激活、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、T細胞體外擴增，清洗、制劑、凍存、檢測、放行、再以冷鏈運輸?shù)结t(yī)療機構(gòu)，最后回輸至患者體內(nèi)。如果能將這些過程集中在院內(nèi)進行，在醫(yī)院內(nèi)部建立細胞治療中心，或許也是種商業(yè)化落地的模式。
目前，國內(nèi)各大TCR-T療法企業(yè)不僅在技術(shù)層面不斷創(chuàng)新突破，也將目標瞄向了海外市場，多家企業(yè)都啟動了國際多中心臨床試驗。從產(chǎn)品自身來說，面向多種實體瘤的TCR-T相比CAR-T有著更廣闊的發(fā)展前景，從商業(yè)化來說，如何避開CAR-T商業(yè)過程中踩中的這些坑，才是TCR-T能否騰飛的關(guān)鍵。