文 | 氨基觀察

創(chuàng)新藥世界，最不缺的就是顛覆的故事。

從百濟(jì)神州超越恒瑞醫(yī)藥，成了創(chuàng)新藥一哥，再到國(guó)產(chǎn)CAR-T、ADC的強(qiáng)勢(shì)崛起，顛覆不斷。

在創(chuàng)新藥陣營(yíng)，一批不入流的藥企，竟然也開(kāi)始能做出藥了。這，可能才是顛覆的。

比如去年底橫空出世的百利天恒，以83以美元的交易總額，創(chuàng)下ADC全球第一大BD。人們?cè)尞?，四川一家小仿制藥企也能做出全球?dú)一份的管線？

再比如，最近被熱捧的香雪制藥，其子公司香雪生命科學(xué)研發(fā)的TCR-T療法TAEST16001被納入突破性治療品種名單，有望成為首個(gè)上市的TCR-T。香雪制藥也從一個(gè)老牌中成藥企業(yè)搖身一變成為先進(jìn)細(xì)胞療法的龍頭公司，只是炒作下的暴漲來(lái)得快去得也快。

創(chuàng)新藥領(lǐng)域有很多不可思議的人、想法和技術(shù)，也還有一大堆炒作。正因此，割裂與顛覆感也與日俱增。

只不過(guò)，炒作歸炒作，行業(yè)歸行業(yè)，香雪制藥們到底是怎么煉成的？在這背后，我們又該如何看待“創(chuàng)新”？

01 創(chuàng)新藥最顛覆

當(dāng)創(chuàng)新成為產(chǎn)業(yè)主旋律，轉(zhuǎn)型成了所有傳統(tǒng)藥企的當(dāng)務(wù)之急。

然而，傳統(tǒng)與創(chuàng)新的對(duì)立，仿制與原創(chuàng)的鴻溝，大多數(shù)人認(rèn)為，傳統(tǒng)藥企已經(jīng)掉隊(duì)，無(wú)論企業(yè)大小，包括老大哥恒瑞醫(yī)藥都難逃致命一問(wèn)：一個(gè)做仿制藥的怎么做得出創(chuàng)新藥？

尤其是，2018年國(guó)產(chǎn)的PD-1的上市和兩大交易所對(duì)未盈利生物藥企的開(kāi)口，整個(gè)資本和產(chǎn)業(yè)端，一起將創(chuàng)新藥行業(yè)推向最頂峰，創(chuàng)新藥領(lǐng)域一時(shí)風(fēng)光無(wú)兩，而傳統(tǒng)藥企一度成了最落寞的存在。

實(shí)際上，在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，傳統(tǒng)藥企慢了一拍，但并不意味徹底失去機(jī)會(huì)。

因此，隨著時(shí)間的發(fā)展，一些大藥企的轉(zhuǎn)型，比如恒瑞醫(yī)藥、翰森制藥與石藥集團(tuán)等這些老牌勁旅，雖并非一帆風(fēng)順，但卻順理成章，因?yàn)樗麄冇绣X(qián)有人有資源。

顛覆則始于，百濟(jì)神州超越恒瑞，成了創(chuàng)新藥一哥。

2022年，前者的創(chuàng)新藥收入首度超過(guò)后者。這意味著，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的龍頭老大易主了。年輕的百濟(jì)神州，還在飆進(jìn)，或許很快整體營(yíng)收就將超越恒瑞醫(yī)藥。

一批biotech新面孔也開(kāi)始嶄露頭角。比如正在爆發(fā)的小核酸藥物領(lǐng)域，成立于2021年的舶望制藥，與諾華達(dá)成了首付款1.85億美元、潛在交易總額41.65億美元的合作，共同開(kāi)發(fā)多款心血管siRNA藥物；

2020年成立的宜聯(lián)生物，則憑借其新一代ADC的故事，先后與羅氏、BioNTech達(dá)成合作。

新一代biotech的研發(fā)成果開(kāi)始出現(xiàn)，在市場(chǎng)預(yù)料之中，因?yàn)樗鼈儽揪褪菫閯?chuàng)新而生。

真正的顛覆或許是，一批不入流的藥企，竟然也開(kāi)始能做出藥了。

前有2023年橫空出世的百利天恒。12月12日，百利天恒研發(fā)的雙抗ADC藥物BL-B01D1，以高達(dá)83億美元的總交易額license out給百時(shí)美施貴寶。

這不僅創(chuàng)下國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥license out交易的首付款紀(jì)錄，也一舉刷新了全球ADC單藥交易總價(jià)的紀(jì)錄。

百利天恒是誰(shuí)？在此之前，它的標(biāo)簽更多是“一家四川仿制藥企”。

后有A股新晉細(xì)胞療法龍頭香雪制藥，借著海外首款TCR-T療法上市的東風(fēng)，11個(gè)交易日漲幅達(dá)227.5%。

其子公司香雪生命科學(xué)研發(fā)的TAEST16001注射液被納入突破性治療品種名單，有望成為中國(guó)首款上市的TCR-T細(xì)胞治療藥物。

香雪制藥是誰(shuí)？在此之前，它的標(biāo)簽更多是“抗感染中成藥企”。但這一次，香雪的邏輯變了，從一個(gè)老牌中成藥企業(yè)搖身一變成為先進(jìn)細(xì)胞療法的龍頭公司。

回過(guò)頭來(lái)看，香雪制藥們到底是怎么煉成的？

02 香雪們是怎么煉成的

先來(lái)看香雪制藥。

作為一家老牌中藥企業(yè)，它既沒(méi)有其他大藥企雄厚的體制內(nèi)資源，也沒(méi)有任性買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)的家底，一個(gè)靠中藥材和口服液的公司，是如何摘得首個(gè)國(guó)產(chǎn)TCR-T療法桂冠的？

故事還要從2012年說(shuō)起。當(dāng)年，細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的大牛李懿回國(guó)，加入中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院，建立了研究平臺(tái)，但仍需要找企業(yè)落地。

李懿在牛津大學(xué)創(chuàng)立的Avidex任職時(shí)，發(fā)明了TCR的引導(dǎo)進(jìn)化技術(shù)并以此分離優(yōu)化出了全球第一個(gè)人源高親和可溶性TCR，打通了TCR由科研走向臨床的關(guān)卡。得益于這一關(guān)鍵技術(shù)突破，TCR-T龍頭公司Immuncore逐漸從牛津大學(xué)孵化的一家早期生物技術(shù)公司發(fā)展為擁有多個(gè)臨床階段產(chǎn)品的公司。

回國(guó)后，在機(jī)緣巧合下，李懿結(jié)識(shí)了香雪制藥董事長(zhǎng)王永輝，二人商定在香雪制藥內(nèi)部成立生命科學(xué)研究中心，聯(lián)合建立實(shí)驗(yàn)室。

從2013年開(kāi)始，香雪制藥拉來(lái)以李懿和龔海平為首的科學(xué)家，這才有了后來(lái)做TCR-T的香雪生命科學(xué)。

在外界報(bào)道中，香雪制藥付出的代價(jià)是，5年1.8億資金用于TCR-T項(xiàng)目的推進(jìn)。其中，TAEST16001進(jìn)展最快，根據(jù)其在今年ASCO會(huì)上展示的壁報(bào)數(shù)據(jù)，截至2024年4月，8名受試者者入選TAEST16001的II期臨床試驗(yàn)，最佳緩解率為50%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為5.9個(gè)月。

從行業(yè)層面看，TCR-T龍頭公司Immunocore、月初剛剛推進(jìn)全球首個(gè)TCR-T療法獲批上市的Adaptimmune，以及香雪生命科學(xué)，這三家的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在10多年前其實(shí)是一家，也就是李懿供職過(guò)的Avidex。

從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，目前走在一線的幾款TCR-T產(chǎn)品，都只是當(dāng)時(shí)從學(xué)界轉(zhuǎn)化出來(lái)的幾項(xiàng)技術(shù)在不同的國(guó)家和企業(yè)同時(shí)走向落地。

所謂TCR-T，從機(jī)制看與CAR-T大同小異。而相比于CAR-T，TCR因?yàn)楦?lèi)似于人體中的天然T細(xì)胞（CAR只是片段），不僅安全性更好，并且通過(guò)TCR-CD3復(fù)合物向胞內(nèi)傳遞刺激信號(hào)，因此，TCR-T不光能夠識(shí)別腫瘤表面的抗原，更能夠識(shí)別腫瘤內(nèi)部的抗原。也是因此，TCR-T更適合應(yīng)用于實(shí)體瘤治療。

即使是前景廣闊的領(lǐng)域，也需要實(shí)際成果來(lái)證明其價(jià)值。CAR-T療法之所以廣為人知，很大程度上得益于像艾米麗這樣的成功案例，隨后多款產(chǎn)品陸續(xù)上市，開(kāi)啟了細(xì)胞治療的新時(shí)代。

TCR-T療法雖然理論上具有巨大的潛力，但至今還沒(méi)有真正在市場(chǎng)上站穩(wěn)腳跟的產(chǎn)品。

回到12年前，不是很多企業(yè)愿意拿出上億的資金，并且每年持續(xù)輸血，去押注一個(gè)未來(lái)不是很確定的賽道。香雪為此付出的代價(jià)也不小，目前公司超過(guò)70%的負(fù)債率，與濟(jì)川藥業(yè)等同行20%左右的負(fù)債率相比，要高出不少。

再來(lái)看百利天恒。

其發(fā)展歷史可以追溯至1996年，做仿制藥起家。當(dāng)年百利天恒的前身百利藥業(yè)成立，在創(chuàng)始人朱義的帶領(lǐng)下，推出了首款仿制藥利巴韋林顆粒，一度成為大單品。

朱義的職業(yè)生涯也“不同尋?！?，本科學(xué)的無(wú)線電，后來(lái)是復(fù)旦大學(xué)生物物理碩士、川大企業(yè)金融博士。做過(guò)房地產(chǎn)，成立百利藥業(yè)走仿制藥路線后，帶著銷(xiāo)售隊(duì)伍在一線拼殺。

而在藥品帶量采購(gòu)、一致性評(píng)價(jià)等的影響下，公司仿制藥業(yè)務(wù)營(yíng)收逐年下滑，虧損更是不斷加大。沒(méi)人會(huì)相信這樣的仿制藥企會(huì)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域闖出名堂。以至于，其與BMS的交易宣布后，還有人問(wèn)，百利天恒是誰(shuí)？

而早在2008年，朱義已開(kāi)始涉足創(chuàng)新藥。遺憾的是，折騰幾年后，多個(gè)項(xiàng)目全部宣告失敗。

但他并沒(méi)有放棄做創(chuàng)新藥，2014年，其在西雅圖成立了一家聚焦腫瘤類(lèi)藥物研發(fā)的創(chuàng)新藥企——Systimmune.LTD，并組建研發(fā)團(tuán)隊(duì)。

當(dāng)時(shí)，朱義寫(xiě)了一份公司未來(lái)十年規(guī)劃的手稿：雙抗、多抗、ADC藥物。當(dāng)時(shí)，TDM1上市并未引起業(yè)界的關(guān)注，ADC藥物在美國(guó)正處于低谷，而他卻提出要去做雙抗ADC。

大家認(rèn)為，單抗ADC毒性問(wèn)題都暫時(shí)沒(méi)有解決掉，雙抗ADC的不確定性只會(huì)更高。但朱義認(rèn)為，技術(shù)問(wèn)題是可以解決的，無(wú)非是需要時(shí)間和投入：如果出現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn)，就去加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)承受能力；資源不夠，那就再去思考怎么把資源找回來(lái)。

2023年6月，百利天恒在ASCO會(huì)上匯報(bào)BL-B01D1的首個(gè)人體臨床I期研究數(shù)據(jù)。BL-B01D1，正是在2014年不被看好，但百利天恒研發(fā)的雙抗ADC。

結(jié)果顯示，在可進(jìn)行療效評(píng)估的139例患者中，中位隨訪4.1個(gè)月時(shí)，整體ORR為45.3%，其中EGFR突變型NSCLC的ORR達(dá)到63.2%、EGFR野生型NSCLC患者的ORR為44.9%、NPC患者的為53.6%。

正是這樣的數(shù)據(jù)，促成了其與BMS的合作。

03 撕掉“標(biāo)簽”

在市場(chǎng)眼中，中國(guó)仿制藥企轉(zhuǎn)型，真正順暢的路徑，或許只有一個(gè)。

那就是，做成一個(gè)巨無(wú)霸，在擁有非常多的資源之后，去并購(gòu)一個(gè)已經(jīng)成型的創(chuàng)新藥體系，或者license in真正的創(chuàng)新藥，但絕大多數(shù)仿制藥企的體量都不夠。

而質(zhì)疑規(guī)模較小的傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型，最大的論據(jù)就是，國(guó)外新藥研制動(dòng)輒耗時(shí)十年，花費(fèi)十億美金，一個(gè)仿制藥企，一年利潤(rùn)只有幾千萬(wàn)人民幣，憑什么去做真正的創(chuàng)新藥？

客觀來(lái)說(shuō)，這樣的質(zhì)疑是合理且正常的。但也正是這種固化的思維方式，增加了創(chuàng)新藥領(lǐng)域的割裂感和顛覆感。

比如，無(wú)論香雪制藥還是百利天恒，都讓我們看到，不入流的藥企，居然也能做出創(chuàng)新藥了。

不可否認(rèn)，香雪制藥的股價(jià)大漲背后是一波基于預(yù)期的炒作，之后臨床結(jié)果如何，尚不可知，炒作的暴漲更是來(lái)得快去得也快。實(shí)際上，其臨床數(shù)據(jù)也遭到了部分業(yè)內(nèi)人士質(zhì)疑，比如樣本量為何這么少？8名患者又是如何篩選的？在海外樣本量增加的前提下又能否復(fù)現(xiàn)一樣亮眼的數(shù)據(jù)？

一切還有待時(shí)間的驗(yàn)證。

百利天恒此前公布臨床數(shù)據(jù)后，也曾被質(zhì)疑。而當(dāng)其與BMS達(dá)成合作后，又被視作國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域的一匹“黑馬”。同樣是一款藥，在獲得大藥企背書(shū)后，市場(chǎng)的態(tài)度迅速發(fā)生轉(zhuǎn)變。

這背后，更多是“標(biāo)簽”的作用。與其直接判斷藥物本身價(jià)值，不如看看是誰(shuí)做的、誰(shuí)投的、誰(shuí)買(mǎi)的，基于這樣的“標(biāo)簽”更易得出新的、被認(rèn)可的結(jié)論。

盡管誰(shuí)做的、誰(shuí)買(mǎi)的固然重要，但即便是頂尖的研究人員也無(wú)法違背行業(yè)的客觀規(guī)律；頂級(jí)的跨國(guó)藥企，也無(wú)法保證每個(gè)項(xiàng)目、每筆交易的成功率。

或許，我們是時(shí)候去“標(biāo)簽”化思考，正確看待“創(chuàng)新”這件事了。

在所有領(lǐng)域，很多時(shí)候別人覺(jué)得做不到的事情，真正下定決心去做，也不一定有想象中那么困難。就像今年奧運(yùn)會(huì)打破歐美人壟斷的運(yùn)動(dòng)員們，游泳界的潘展樂(lè)、網(wǎng)球queen鄭欽文等。

同樣的道理也適用于創(chuàng)新藥領(lǐng)域。這里沒(méi)有想當(dāng)然，也沒(méi)有不可能，更多是必然與偶然的結(jié)合。

回歸創(chuàng)新藥研發(fā)邏輯，當(dāng)下香雪制藥、百利天恒所呈現(xiàn)出來(lái)的成績(jī)，本質(zhì)上，更多的是10年前開(kāi)始創(chuàng)新布局的一個(gè)結(jié)果；而決定它們3年、5年后如何的關(guān)鍵因素，則是當(dāng)下的布局與投入。

無(wú)論biotech還是傳統(tǒng)大藥企、小藥企，沒(méi)有人能隨隨便便成功，既需要錢(qián)、人和策略，更需要前進(jìn)與堅(jiān)持。更何況，創(chuàng)新本就是一場(chǎng)發(fā)散性競(jìng)爭(zhēng)。

藥品研發(fā)并沒(méi)有絕對(duì)的中心，核心取決于產(chǎn)品療效。而決定療效的，是不同的原理和技術(shù)路線，沒(méi)人可以壟斷、預(yù)設(shè)結(jié)果。

因?yàn)?，藥無(wú)定數(shù)。