文 | 氨基觀察

過(guò)去幾十年，在醫(yī)學(xué)界的不懈努力下，逐一打破桎梏雙抗的枷鎖，也讓我們看到了雙抗爆發(fā)式的成功。而這其中，當(dāng)前最火熱的無(wú)疑是TCE雙抗。

在血液瘤領(lǐng)域，市場(chǎng)對(duì)于TCE雙抗的預(yù)期已經(jīng)拉滿(mǎn)。強(qiáng)生對(duì)于自家兩款TCE雙抗的銷(xiāo)售額峰值，已經(jīng)看到了50億美元。

2024年，TCE雙抗在實(shí)體瘤領(lǐng)域也迎來(lái)了突破。5月16日，F(xiàn)DA宣布，加速批準(zhǔn)安進(jìn)開(kāi)發(fā)的DLL3/CD3雙抗Imdelltra上市，用于治療廣泛期小細(xì)胞肺癌成人患者（SCLC）。

與此同時(shí)，TCE雙抗在自免領(lǐng)域的潛力也開(kāi)始受到關(guān)注。日前，默沙東以7億美元首付款、6億美元里程碑付款，買(mǎi)下同潤(rùn)生物的CD3xCD19雙抗CN201，便是對(duì)自免的押注。

盡管市場(chǎng)已經(jīng)足夠火熱，但就目前而言，TCE雙抗仍處于非常初級(jí)的階段，不管是技術(shù)方向，還是適應(yīng)癥，都還有很大的突破空間。

這意味著，TCE雙抗還得更火。同時(shí)，這也是國(guó)內(nèi)藥企布局最深度的領(lǐng)域之一，我們可能在TCE雙抗領(lǐng)域，見(jiàn)證更多國(guó)產(chǎn)十億美元分子的崛起。

01 今天和明天

如果將TCE雙抗的發(fā)展劃分為三個(gè)階段，可以用血液瘤、實(shí)體瘤、自免疾病這三個(gè)領(lǐng)域來(lái)概括。

TCE是一種特殊雙抗，一端（或2端）連接TAA（腫瘤相關(guān)抗原）定位腫瘤細(xì)胞，另一端連接T細(xì)胞的CD3表位，激活T細(xì)胞，發(fā)揮T細(xì)胞的腫瘤殺傷作用。

在血液瘤領(lǐng)域，TCE雙抗已經(jīng)持續(xù)進(jìn)擊，目前共有7款TCE雙抗產(chǎn)品獲批上市，覆蓋BCMA、GPRC5D、CD20和CD19等靶點(diǎn)，獲批多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大B淋巴瘤等多個(gè)血液瘤適應(yīng)癥。

其中，強(qiáng)生預(yù)期其兩款Talquetamab（GPRC5D/ CD3）和Teclistamab（BCMA/CD3）的銷(xiāo)售額峰值，均接近50億美元。

而在實(shí)體瘤領(lǐng)域，從一開(kāi)始的難以突圍，到今年終于打破了沉寂。2024年5月，安進(jìn)旗下DLL3/CD3雙抗Tarlatama被FDA加速批準(zhǔn)治療三線SCLC。這也點(diǎn)燃了市場(chǎng)對(duì)TCE雙抗在實(shí)體瘤的預(yù)期。

此外，還有針對(duì)PSMA，STEAP-1等靶點(diǎn)的TCE雙抗，針對(duì)前列腺癌的早期優(yōu)異數(shù)據(jù)讀出。就目前來(lái)看，其在實(shí)體瘤領(lǐng)域的爆發(fā)，也是大概率事件。

而在腫瘤深入探索的同時(shí)，部分藥企已經(jīng)將目光瞄向自免市場(chǎng)。TCE雙抗的機(jī)制，理論上也能夠通過(guò)深度清除B細(xì)胞，來(lái)為神經(jīng)免疫（多發(fā)性硬化MS、重癥肌無(wú)力gMG）、風(fēng)濕免疫（SLE、干燥綜合征等）和腎?。ɡ钳從I炎）等多種自免疾病患者帶來(lái)獲益。

海外MNC中，羅氏的CD20/CD3雙抗、安進(jìn)BCMA/CD3雙抗陸續(xù)開(kāi)展了TCE雙抗在自免適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，這也意味著，TCE雙抗有可能打開(kāi)自免這一廣闊的市場(chǎng)空間。

事實(shí)上，此次默沙東斥資13億美元收購(gòu)?fù)瑵?rùn)生物的CD3xCD19雙抗CN201，核心原因之一，也是看中了CN201在自免領(lǐng)域突圍的可能。

不管是血液瘤還是實(shí)體瘤、自免領(lǐng)域，都是超級(jí)市場(chǎng)。而能夠同時(shí)橫跨這三大領(lǐng)域的TCE雙抗，顯然能夠?yàn)槠鋷?lái)更高的想象空間。即使面對(duì)戰(zhàn)斗力強(qiáng)悍的CAR-T、ADC療法，其依然有著足夠的生存空間。

02 足夠的生存空間

當(dāng)然，對(duì)于一款藥物來(lái)說(shuō)，最核心的還是臨床競(jìng)爭(zhēng)力，即能否覆蓋更多的患者。

目前看，已經(jīng)獲批上市的TCE雙抗都比較有野心。在腫瘤領(lǐng)域，一款藥物來(lái)說(shuō)，通常從末線開(kāi)始做起，逐步向前線覆蓋。

我們能夠看到，在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域，多款TCE雙抗，在全球與標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行頭對(duì)頭的一線和二線臨床實(shí)驗(yàn)，希望在未來(lái)成為多發(fā)性骨髓瘤的新一代基石藥物。

而CD20/CD3雙抗在DLBCL領(lǐng)域，也希望完成從三線走向二線、一線的躍遷。如果能夠在臨床上證明其獲益，TCE雙抗必然會(huì)與CAR-T、ADC等形成競(jìng)爭(zhēng)，蠶食部分市場(chǎng)。

的確如此，雖然CAR-T和ADC足夠強(qiáng)悍，但TCE雙抗也不弱，仍有足夠的生存空間。

例如，雖然TCE雙抗效果不及CAR-T療法，但是在安全性和便利性上，它們都有著更好的表現(xiàn)。

以BCMA/CD3雙抗Tecvayli為例，針對(duì)在既往接受過(guò)多線治療的患者客觀緩解率達(dá)到61.8%，28.2%的患者享有完全反應(yīng)或更好的反應(yīng)。Carvykti的客觀緩解率則高達(dá)98%，更有78%的患者達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解。

而相比于個(gè)性化、定制化的CAR-T療法，“現(xiàn)貨”型TCE雙抗在便利性、可及性和生產(chǎn)成本等方面都具備優(yōu)勢(shì)。在這一背景下，我們可能需要從以下兩個(gè)維度，來(lái)看待BCMA/CD3雙抗和BCMA CAR-T的競(jìng)爭(zhēng)：

其一，在MM領(lǐng)域，CAR-T和CD3雙抗療法的最佳排序以及治療模式仍未有定論，CD3雙抗可能成為CAR-T之后的序貫療法。

其二，兩種療法的患者畫(huà)像不同：有的患者偏好使用CAR-T療法，來(lái)獲得一針持久、深度緩解；有的患者則出于經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等因素，偏好使用CD3雙抗。

并且，TCE雙抗不僅相比CAR-T具有差異化優(yōu)勢(shì)，面對(duì)火熱的ADC也是如此。

相比ADC用細(xì)胞毒素殺傷，TCE雙抗本質(zhì)是激活T細(xì)胞的免疫療法，因此其對(duì)靶點(diǎn)表達(dá)量要求低，但腫瘤特異性要求更高。這也導(dǎo)致，兩者的定位，同樣會(huì)形成顯著的差異。

總體而言，在腫瘤、自免領(lǐng)域，TCE雙抗的生存空間是非常足夠的，這也是TCE雙抗當(dāng)前火熱的重要邏輯。當(dāng)然，最終定位如何，還有待藥企的后續(xù)探索。

03 探索帶來(lái)新預(yù)期

支撐TCE雙抗更火的邏輯，還在于，全球藥企對(duì)于TCE雙抗的技術(shù)探索從未止步。

這也意味著，隨著技術(shù)的逐步迭代，TCE雙抗有望實(shí)現(xiàn)更好的臨床表現(xiàn)，從而為其帶來(lái)更高的市場(chǎng)預(yù)期。

最典型的，就是血液瘤TCE雙抗，已經(jīng)歷經(jīng)三次迭代。第一代TCE雙抗安進(jìn)的BiTE因?yàn)闆](méi)有半衰期，所以采用連續(xù)續(xù)靜脈輸注，而且有較大的CRS反應(yīng)。

為了解決這一問(wèn)題，第二代血液瘤TCE雙抗基本上都含有Fc，半衰期很大程度的提高，采用了前劑量給藥，進(jìn)一步的降低CRS反應(yīng)。這也為血液瘤TCE雙抗帶來(lái)了更高的預(yù)期。

目前，技術(shù)迭代探索仍在繼續(xù)。第三代血液瘤TCE雙抗為了進(jìn)一步降低CRS，采用了親和力較低的CD3抗體。雖然能否取得更好的效果還有待時(shí)間的證明，但無(wú)疑帶來(lái)了更高的希望。

總體來(lái)看，TCE雙抗需要解決的問(wèn)題還有比較多，例如克服耐藥性、提高依從性和組裝效率，但這也為市場(chǎng)預(yù)留出超預(yù)期的空間。

除了技術(shù)層面的探索，聯(lián)合化療的推進(jìn)，也是一個(gè)值得期待的方向。目前的研究表明，聯(lián)合療法突破免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，最終帶來(lái)更好的效果。

例如，羅氏的CD30/CD3雙抗Glofitamab正在聯(lián)合雙抗、BTK抑制劑、PD-1單抗、PD-L1單抗等進(jìn)行探索，以解決更多未被滿(mǎn)足的臨床需求，后續(xù)的結(jié)果值得關(guān)注。

回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，包括維立志博、齊魯制藥、和鉑醫(yī)藥等多家藥企，也在這一領(lǐng)域展開(kāi)攻堅(jiān)。未來(lái)，誰(shuí)能成為下一個(gè)同潤(rùn)生物呢？

參考資料：海通國(guó)際研究報(bào)告：大藥的誕生系列報(bào)告《T細(xì)胞的魔法導(dǎo)彈——TCE雙抗行業(yè)研究》