文 | 氨基觀察

當修美樂（阿達木單抗）的專利到期，誰是“藥王”位置的接替者受到萬眾矚目。

去年，K藥憑借超過250億美元的銷售額一舉在所有藥物中奪魁。

而如今在“老家”自免領域，修美樂的頭把交椅保不住了。

根據(jù)2024年各大藥企中報，度普利尤單抗（達必妥）已經超過修美樂，沖到了自免藥物的榜首。

隨之而來的結果是，IL-4Rα靶點也有望成為媲美GLP-1、PD-1等靶點的核彈級重磅靶點。

而在國內，IL-4Rα賽道的比拼也正逐漸白熱化，在度普利尤單抗一枝獨秀近5年后，很快國內市場將迎來國產生物制劑的加入。

硝煙四起，一場大戰(zhàn)蓄勢待發(fā)。

01 扼住2型炎癥的咽喉

根據(jù)賽諾菲的中報，度普利尤單抗2024年H1的銷售額已達66.6億美元，同比增長25.9%，超過烏司奴單抗、修美樂等一眾自免藥物成為新的“銷冠”。

縱觀歷代藥王，無論是此前的修美樂還是K藥，極其廣泛的適應癥布局是必備條件。

度普利尤單抗走的也是這一路線。

從首個獲批的適應癥——成人中重度特應性皮炎開始，度普利尤單抗以7年7個適應癥的速度先后獲批哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸性粒細胞性食管炎、結節(jié)性癢疹、慢性自發(fā)性蕁麻疹以及慢阻肺等適應癥，支撐其營收在短期內高速增長。

一系列適應癥接連獲批的背后，是IL-4Rα在2型炎癥通路中的獨特地位。

在人體內，輔助T細胞分為Th1和Th2兩種，分別介導1型和2型炎癥通路。

其中，IL-4/IL-13 在由Th2細胞介導的2型免疫反應中處于中樞位置，盡管二者的氨基酸序列同源性僅25%，但是它們卻具有共同的受體亞基IL-4Rα。

換句話說，IL-4Rα是IL-4與IL-13受體的共同組成部分，因此，阻斷IL-4Rα即可同時阻斷IL-4和IL-13兩個2型炎癥的強效調節(jié)因子。

以特應性皮炎為例，由IL-4/IL-13介導的炎癥反應會導致人體皮膚的角質、脂質、緊密連接功能被破壞，從而影響皮膚的屏障功能。

而以度普利尤單抗為代表的IL-4R抑制劑能讓皮膚屏障蛋白表達正?；?，減少表皮增生，恢復皮膚脂質組成，從而恢復正常的皮膚屏障功能。

02 中國市場飛速增長

2022年，全球自免疾病藥物市場的總規(guī)模預計為1323億美元，生物藥占據(jù)其中的72.9%。

考慮到巨大的患者基數(shù)以及長期、高頻的用藥方式，預計到2030年，全球市場規(guī)模將達到1767億美元，2022-2030年CAGR 約為3.7%，生物藥占比預計將持續(xù)提高到81%。

國內的自免疾病市場雖然起步落后于歐美，但大有后來居上之勢。

目前的藥物依然以糖皮質激素等老藥為主，生物藥的滲透率不高，但隨著新型生物藥的數(shù)量、滲透率以及醫(yī)保覆蓋率不斷提升，預計到2025年，我國自免疾病市場規(guī)模將達到81.9億美元，2030年市場規(guī)模將達到247億美元，2022-2030年CAGR可達27.2%，遠遠超過全球水平。

醫(yī)保是自免藥物在中國放量的關鍵因素。

2020年度普利尤單抗首次被納入國家醫(yī)保，帶動在隨后的3年里，銷售額翻了將近10倍。與之類似的還有諾華的銀屑病藥物可善挺。

事實上，自免疾病患者大多身在基層，支付能力有限。2023年我國人均可支配收入為3.9萬元，農村居民僅為2.2萬元，對于未進入醫(yī)保的藥物年均5-6w的治療費用必然難以負擔。

而隨著國家在慢特病醫(yī)保報銷上的政策不斷優(yōu)化，可以看到全國許多地區(qū)慢病報銷標準已經來到4000元左右的水平，既可以覆蓋生物制劑相對較高的價格，報銷后的費用又能與患者的收入水平相適應，對新藥的快速放量有決定性的支撐作用。

03 國產排隊攻擂

過去5年，度普利尤單抗在國內IL-4Rα市場上始終“獨孤求敗”，但這種情況可能很快就會被打破，國產IL-4Rα抑制劑“軍團”已經虎視眈眈。

康諾亞最有希望率先撞線。

其司普奇拜單抗已向CDE提交2個適應癥的上市申請。去年2月，司普奇拜單抗遞交了用于治療成人AD的上市申請；今年6月，第二項治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉的上市申請也獲得CDE受理。

三生國健的SSGJ-611成人AD適應癥正在III期臨床階段，COPD和青少年AD適應癥在II期階段。在已完成的成人AD II期臨床中，611有效性顯著優(yōu)于對照組，并表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。

而在不久前，三生國健宣布611慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）適應癥的II期臨床研究也達到了主要終點。其在第16周的療效應答，與度普利尤單抗第24周的應答相似甚至顯示較其有更高的療效趨勢（非頭對頭），提示611有顯著改善CRSwNP疾病的潛力。

荃信生物的QX005N 是國內IL-4Rα 抑制劑中獲得IND許可適應癥最多的產品，目前已獲得 6 項 IND 許可，其中針對成人AD、結節(jié)性癢疹 的2項適應癥處于臨床III期階段。

麥濟生物的IL-4Rα單抗MG-K10布局了AD和哮喘適應癥，其中AD適應癥處在III期臨床階段。

但值得關注的是，麥濟生物的IL-4Rα單抗MG-K10后期是否能順利上市尚且存疑。

根據(jù)人民網的報道，2020年上海知識產權法院確認，麥濟生物的“抗人白細胞介素-4受體α單克隆抗體、其制備方法和應用”發(fā)明專利屬發(fā)明人在三生國健工作期間的職務發(fā)明，專利申請權歸三生國健所有。

不過即便如此，麥濟生物并沒有停止推進MG-K10的臨床工作，還以其為核心產品之一進行了新一輪的融資。日前其剛剛宣布完成B輪2億元人民幣的融資。

除此以外，圍繞IL-4Rα單抗的BD也如火如荼地展開。

去年 11 月，康乃德以超 10 億元的價格，將樂德奇拜單抗在大中華區(qū)的權益授予先聲藥業(yè)；不久前，荃信生物將 QX005N 在大中華區(qū)的權益授予華東醫(yī)藥；康諾亞于2021年將司普奇拜單抗治療中重度哮喘、COPD 等適應癥的國內權益授予石藥集團。

預計2026-2027年這些產品就將迎來密集上市期，據(jù)悉，多家相關企業(yè)正在抓緊邀請賽諾菲的人才加入。

合縱連橫之下，國內IL-4Rα市場未來的戰(zhàn)役必將十分激烈。