文|動(dòng)脈網(wǎng)
近日,據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)官網(wǎng)公示,石藥集團(tuán)附屬公司石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司(以下簡稱“石藥集團(tuán)”)的CAR-T產(chǎn)品SYS6020細(xì)胞注射液獲批臨床,擬用于難治性活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)。
此次獲批為石藥在細(xì)胞治療領(lǐng)域的重要成果。據(jù)悉,目前在全球范圍尚無CAR-T療法獲批用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。SYS6020細(xì)胞注射液針對BCMA抗原,有望為SLE患者提供新的治療選擇,且成本較低。
特異性識(shí)別BCMA抗原,安全性、有效性良好
SYS6020為一款基于mRNA-LNP的嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞注射液,也是全球首款獲批臨床試驗(yàn)的基于mRNA-LNP的CAR-T細(xì)胞治療候選藥物。
該產(chǎn)品通過表達(dá)可特異性識(shí)別BCMA抗原的CAR,與成熟B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞表面的BCMA結(jié)合,靶向殺傷免疫細(xì)胞,消除升高的自身抗體,從而達(dá)到治療目的,是SLE患者一種全新的、安全有效的潛在治療選擇。
與傳統(tǒng)的CAR-T產(chǎn)品相比,SYS6020具有細(xì)胞活率高、CAR陽性率高、無基因組整合引起的致瘤風(fēng)險(xiǎn),以及細(xì)胞因子風(fēng)暴(CRS)等副作用低的優(yōu)點(diǎn)。
臨床前研究顯示,該產(chǎn)品可顯著殺傷BCMA抗原陽性的骨髓瘤細(xì)胞,并具有良好的安全性。在成本方面,使用LNP轉(zhuǎn)染T細(xì)胞,可以降低使用慢病毒載體的高昂成本,減輕患者的負(fù)擔(dān)。
SYS6020也是石藥集團(tuán)布局的首個(gè)細(xì)胞治療在研產(chǎn)品。在此前的今年6月底,SYS6020細(xì)胞注射液在中國首次獲批臨床,擬開發(fā)治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)。臨床前研究顯示,它可顯著殺傷BCMA抗原陽性的骨髓瘤細(xì)胞,并具有良好安全性和有效性。彼時(shí),石藥集團(tuán)公告指出,除了多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥,SYS6020還潛在可用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力等自身免疫性疾病。
此次SLE適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)的獲批,是石藥集團(tuán)在細(xì)胞治療領(lǐng)域布局的又一重要成果,為其他細(xì)胞治療產(chǎn)品,如體內(nèi)生成CAR-T的開發(fā)奠定了良好基礎(chǔ)。
傳統(tǒng)療法副作用強(qiáng),CAR-T療法實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊自身組織導(dǎo)致的一種復(fù)雜的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。根據(jù)《中國狼瘡性腎炎診斷和治療指南》,我國系統(tǒng)性紅斑狼瘡人群發(fā)病率為30.13-70.41/10萬人,對應(yīng)患者人數(shù)達(dá)到42.2萬至98.6萬人。
此病難以根治,需要長期服藥,但傳統(tǒng)治療方式易產(chǎn)生副作用。中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組(CSTAR)的數(shù)據(jù)顯示,我國84.13%的SLE患者正在使用激素治療,其中部分患者用于維持治療的激素劑量偏大,不良反應(yīng)也隨著劑量增加而增多。
生物制劑是近年來改變SLE治療理念的新興療法,通過干預(yù)免疫系統(tǒng)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,抑制異常的免疫反應(yīng),降低免疫系統(tǒng)對自身組織的攻擊,同時(shí)通過調(diào)節(jié)特定的免疫細(xì)胞,如T細(xì)胞和B細(xì)胞,以減少它們對身體組織的攻擊。生物制劑降低了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者對激素的依賴,但目前全球獲批上市的僅有3款藥物,分別是貝利尤單抗,泰它西普和Anifrolumab。
近年來,CAR-T細(xì)胞療法在難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡中展現(xiàn)出了驚人的療效,為這片黑暗領(lǐng)域帶來了一線曙光。
相比傳統(tǒng)治療方式,CAR-T治療有著獨(dú)特的優(yōu)勢。首先,基于SLE的重要發(fā)病機(jī)制之一是B細(xì)胞的“叛變”,將自身組成成分識(shí)別為“外敵”,從而啟動(dòng)免疫反應(yīng),產(chǎn)生針對自身組織的抗體,造成多器官損害。因此,清除體內(nèi)“叛變”的B細(xì)胞以及其產(chǎn)生的抗體是系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的一大方向。CAR-T通過將T細(xì)胞進(jìn)行體外改造,帶上能特異性識(shí)別“叛變”B細(xì)胞的蛋白,而后將改造后的T細(xì)胞進(jìn)行回輸,清除“叛變”的B細(xì)胞,可以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)攻擊。相較于傳統(tǒng)治療的無差別攻擊,CAR-T治療的精準(zhǔn)攻擊是最大的優(yōu)勢。
其次,CAR-T治療重建后的B細(xì)胞分泌的抗體類型與治療前大不相同,這表明自身免疫B細(xì)胞的清除起到了更廣泛的免疫重塑作用。此外,生物制劑需要反復(fù)輸注,來實(shí)現(xiàn)相關(guān)信號(hào)通路的持續(xù)阻斷,而CAR-T治療只需要單次輸注就可以持續(xù)深度地清除靶向B細(xì)胞。這也是傳統(tǒng)治療以及生物制劑無法實(shí)現(xiàn)的。
不僅如此,紅斑狼瘡比B細(xì)胞腫瘤更容易成為CAR-T細(xì)胞治療的靶點(diǎn),在B細(xì)胞腫瘤治療中,由于腫瘤抗原的異質(zhì)性,需要制備裝配不同類型的CAR-T,靶向不同抗原,因此腫瘤CAR-T靶點(diǎn)的選擇是其應(yīng)用過程中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。
目前在SLE 治療中,臨床研究多數(shù)是設(shè)計(jì)成靶向CD19 CAR-T,通過結(jié)合基于T細(xì)胞的療法和治療前的淋巴耗盡方案,可以成功清除功能失調(diào)的B細(xì)胞并重建免疫系統(tǒng),從而使SLE得到有效控制。
在劑量和副作用方面,細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)是CAR-T治療的常見副作用。由于SLE患者體內(nèi)靶向的B細(xì)胞數(shù)量明顯低于腫瘤患者,因而CAR-T療法所引發(fā)CRS的風(fēng)險(xiǎn)將更小。另一方面,較低的B細(xì)胞數(shù)量減少了需要輸注的CAR-T細(xì)胞數(shù)量,進(jìn)而限制了不必要的CAR-T細(xì)胞毒性,減少免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征的發(fā)生。
因此,相較于腫瘤患者,由于靶向細(xì)胞的比例較小,SLE患者接受CAR-T治療將有著更好的安全性。但仍需要更大樣本的研究和更長時(shí)間的隨訪來證實(shí)其長期的安全性。
國內(nèi)外多家藥企布局,管線多處于臨床早期
CAR-T療法為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡提供了新的方向,但CAR-T療法遲遲未走向SLE治療的臨床應(yīng)用?究其原因,CAR-T療法對于患者的長期療效和安全性還需要進(jìn)一步研究,該療法的可行性也還需進(jìn)一步驗(yàn)證。
目前,CAR-T治療僅限于小樣本的臨床研究,要真正實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用,需要更大樣本的臨床研究證實(shí)CAR-T治療的有效性和安全性。同時(shí),雖然在理論上CAR-T治療會(huì)精準(zhǔn)清除B細(xì)胞,并重建B細(xì)胞的功能,能有效控制SLE的活動(dòng),但是其長期有效性尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。
另外,雖然目前的小樣本臨床研究證實(shí)CAR-T細(xì)胞治療自身免疫性疾病的總體安全性非常好,部分患者僅表現(xiàn)為輕度細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS),但長期的安全性需要更長時(shí)間的隨訪和證實(shí)。經(jīng)過CAR-T治療的SLE患者在長期隨訪中是否會(huì)增加相關(guān)腫瘤和感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)?總體的預(yù)期壽命是否能夠延長?這些都尚未可知。
目前,國內(nèi)外多家細(xì)胞治療公司均已積極布局CAR-T藥物用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自免疾病的研發(fā)管線,包括藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、亙喜生物的CD19/BCMA 雙靶CAR-T等。
國內(nèi)外在布局治療SLE等自免疾病的CAR-T研發(fā)管線情況(不完全統(tǒng)計(jì))
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),目前全球7款在研的治療SLE適應(yīng)癥的CAR-T藥物管線中,有3款已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,進(jìn)度較快的為Cabaletta Bio的CABA-201,正在開展SLE臨床Ⅰ/Ⅱ期研究,并獲得FDA授予的快速通道資格。
其中,中國正在開發(fā)治療SLE的CAR-T產(chǎn)品管線已有不少,但絕大多數(shù)尚處于由研究者發(fā)起的臨床研究(IIT)中,邁入注冊性臨床開發(fā)階段的管線數(shù)量仍然屈指可數(shù)。
未來,CAR-T治療紅斑狼瘡是否能夠成功,還需要更多的臨床數(shù)據(jù)說話,期待這些臨床試驗(yàn)取得好的結(jié)果,推動(dòng)CAR-T成為SLE患者更安全、更有效、真正臨床可用的療法。