文 | 氨基觀察 鄭曉
火熱的靶點(diǎn)與前沿技術(shù)的結(jié)合，往往預(yù)示著激動(dòng)人心的科學(xué)故事的誕生，Claudin18.2靶點(diǎn)正是這樣一個(gè)例子。
Zolbetuximab的臨床成功，證明了該靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)價(jià)值，同時(shí)它的局限性也為其他競(jìng)爭(zhēng)者提供了超越的機(jī)會(huì)。
在此背景下，眾多藥企紛紛加入競(jìng)爭(zhēng)。尤其是ADC領(lǐng)域更為火熱，國(guó)內(nèi)如康諾亞等Claudin18.2 ADC藥物的順利出海，進(jìn)一步激發(fā)了行業(yè)的熱情。
然而，藥物研發(fā)的道路從來(lái)都不是一帆風(fēng)順的。過(guò)去，出海的Claudin18.2 ADC分子主要是早期管線，潛力還有待驗(yàn)證。隨著研發(fā)推進(jìn)，部分分子的局限性才會(huì)逐步顯現(xiàn)。
8月6日，Elevation公布了Claudin18.2 ADC藥物EO-3021的最新臨床結(jié)果：與此前的數(shù)據(jù)相比，EO-3021的療效“大滑坡”。
盡管這并不意味著EO-3021的徹底失敗，但卻降低了市場(chǎng)對(duì)它的預(yù)期。在該消息的影響下，Elevation單日股價(jià)暴跌63.37%。
01 超越FIC
在Claudin18.2領(lǐng)域，F(xiàn)IC已經(jīng)沒(méi)有懸念，zolbetuximab獲得FDA批準(zhǔn)只是時(shí)間問(wèn)題。
然而，F(xiàn)IC并不等同于性能上的“完美”，通常情況下仍存在顯著的改進(jìn)空間，這正是Me-better和BIC藥物研發(fā)的基礎(chǔ)。
Zolbetuximab由于分子的缺陷，存在兩大明顯的局限性：
第一，它只對(duì)Claudin18.2高表達(dá)（≥75%）的患者有效。這限制了其應(yīng)用范圍，因?yàn)樵谒袑?shí)體瘤中，Claudin18.2高表達(dá)的患者僅占33%-37%。特別是在患者群體最大的胃癌領(lǐng)域，高表達(dá)患者的占比更是只有大約20%。
第二，即使在高表達(dá)患者群體中，其療效也有待提升。GLOW試驗(yàn)顯示，無(wú)論P(yáng)D-L1的表達(dá)水平如何，zolbetuximab與CAPOX的聯(lián)合使用，可以將Claudin18.2陽(yáng)性患者的PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）從6.80個(gè)月提高至8.21個(gè)月。在Claudin18.2陽(yáng)性患者群體中，這一提升與O藥（納武利尤單抗）聯(lián)合化療的效果基本相近。參考CheckMate-649研究，納武利尤單抗加化療的中位PFS為7.7個(gè)月。
因此，超越zolbetuximab成為入局Claudin18.2靶點(diǎn)藥企的一大目標(biāo)，ADC藥物是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的熱門(mén)方向之一。
目前，信達(dá)生物的IBI343于5月7日獲NMPA納入突破性治療藥物品種，康諾亞的CMG901 、恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1904以及禮新醫(yī)藥的LM-302臨床進(jìn)度位于前列。
根據(jù)早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，部分分子展示出良好的有效性和安全性，進(jìn)一步推高了市場(chǎng)預(yù)期。當(dāng)然，超越FIC的故事，并不會(huì)那么順利。
02 預(yù)期走低
某種程度上，EO-3021就上演了高開(kāi)低走的故事。
一直以來(lái)，EO-3021的吸引力在于其減毒增效的潛力。
與傳統(tǒng)的MC連接子不同，EO-3021采用了經(jīng)過(guò)工程設(shè)計(jì)的谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，通過(guò)催化抗體上的谷氨酰胺殘基與NH2-PEG3-VC-PABC連接子的偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)的定點(diǎn)偶聯(lián)。
與同類ADC藥物相比，這種技術(shù)改進(jìn)使得EO-3021的完整ADC暴露量更高，游離毒素更低，理論上能夠最大程度地提高療效并提供更好的安全性。
在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，EO-3021似乎證實(shí)了這一點(diǎn)。其在給藥劑量范圍內(nèi)顯示出良好的安全性和耐受性，并且在針對(duì)Claudin18.2陽(yáng)性胃癌后線治療人群中，達(dá)到了47.1%的客觀緩解率（ORR）和64.7%的疾病控制率（DCR）。
值得注意的是，這一結(jié)果由于對(duì)入組患者的Claudin18.2表達(dá)水平?jīng)]有特定要求，因而顯得尤為引人注目。
然而，根據(jù)Elevation公司公布的最新數(shù)據(jù)，EO-3021的預(yù)期有所走低。
首先，治療效果顯著下降。Elevation的最新數(shù)據(jù)顯示，在15名胃癌患者中，ORR僅為20%，與之前的臨床結(jié)果相比，出現(xiàn)了大幅下降。
其次，藥物的安全性看起來(lái)并不突出。臨床試驗(yàn)共設(shè)置了1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、2.9mg/kg四個(gè)劑量組，但在2.9mg/kg的高劑量組中，6名患者中有4例出現(xiàn)了劑量限制性毒性（DLT），導(dǎo)致劑量被嚴(yán)格限制，后續(xù)臨床試驗(yàn)只能使用2.0mg/kg或2.5mg/kg的劑量。
因此，在上述臨床數(shù)據(jù)公布后，Elevation的股價(jià)遭受重創(chuàng)，跌幅超過(guò)60%，市值幾乎歸零。
03 警示與教訓(xùn)
Elevation股價(jià)的暴跌，為我們敲響了警鐘，提醒著創(chuàng)新藥企在激烈競(jìng)爭(zhēng)的醫(yī)藥領(lǐng)域中，只有超越常規(guī)的優(yōu)秀表現(xiàn)才能夠滿足市場(chǎng)的高預(yù)期。
實(shí)際上，EO-3021在特定患者群體中，如Claudin18.2表達(dá)量≥20%的7名患者，顯示出了42.8%的ORR和71.4%的DCR，這表明它在高表達(dá)群體中仍具有潛力，其適用范圍可能仍然會(huì)顯著高于zolbetuximab。
然而，在Claudin18.2這一競(jìng)爭(zhēng)激烈的領(lǐng)域，僅僅達(dá)到預(yù)期是不夠的，只有超預(yù)期的表現(xiàn)才能確保在市場(chǎng)中的立足之地。如果藥物只能展現(xiàn)出平庸的療效，市場(chǎng)對(duì)其的預(yù)期自然會(huì)降低。
針對(duì)這筆意外，我們更應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在沒(méi)有確鑿的數(shù)據(jù)支持之前，我們不能僅僅為了技術(shù)而支付溢價(jià)。盡管ADC藥物展現(xiàn)出強(qiáng)大的競(jìng)爭(zhēng)力，但它們并不總能提供預(yù)期之外的療效。
退一步來(lái)說(shuō)，ADC藥物的研發(fā)并非簡(jiǎn)單的算術(shù)問(wèn)題。連接子、毒素和抗體之間的相互作用并非簡(jiǎn)單的累加，而是涉及到復(fù)雜而精細(xì)的作用機(jī)制，任何微小的變化都可能對(duì)藥物的整體效果產(chǎn)生重大影響。
當(dāng)然，更重要的是，我們不能僅僅因?yàn)橐豁?xiàng)交易被標(biāo)記為“重磅BD”就盲目樂(lè)觀。在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中，高度確定性的技術(shù)仍然稀缺，藥物研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)是常態(tài)。
因此，即使一款藥物的商業(yè)化里程碑付款很高，首付款可能仍然很低，這反映出后續(xù)開(kāi)發(fā)過(guò)程中仍然存在巨大的不確定性。從過(guò)往的經(jīng)歷來(lái)看，最終能夠兌現(xiàn)里程碑款的BD，只會(huì)是少數(shù)。
換句話說(shuō)，在藥物研發(fā)過(guò)程中，即使初步結(jié)果顯示潛力，我們也需要持續(xù)關(guān)注臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期結(jié)果，并準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)的挑戰(zhàn)和變動(dòng)。