文 | 動(dòng)脈網(wǎng)

當(dāng)全球生物3D打印市場(chǎng)狂飆突進(jìn)之時(shí)，一個(gè)隱秘的賽道被帶火了！

這個(gè)賽道是生物3D打印材料（又稱“生物墨水”）——通過(guò)選用合適的生物墨水，3D打印技術(shù)可以制造人體組織和器官的代替物，并在人體內(nèi)發(fā)揮作用。

也就是說(shuō)，基于生物墨水的創(chuàng)新，3D生物打印可以在再生醫(yī)學(xué)、藥物測(cè)試、醫(yī)學(xué)研究等領(lǐng)域創(chuàng)造出巨大的應(yīng)用空間。

目前，生物墨水在科研端正引起極大研究興趣。自2016年以來(lái)，相關(guān)科研院所對(duì)生物墨水的科研工作正在快速增加，期刊發(fā)文數(shù)和專利出版物持續(xù)上升，這將助力行業(yè)的大發(fā)展。

2003—2023年期間，生物墨水領(lǐng)域每年期刊發(fā)文數(shù)量和專利出版物數(shù)量，圖源：《2024年未來(lái)健康：新興生物材料》報(bào)告

同時(shí)，生物墨水賽道已經(jīng)涌進(jìn)眾多創(chuàng)新企業(yè)，它們的加入正為行業(yè)的大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化鋪路。以美國(guó)為例，在當(dāng)?shù)兀?D打印領(lǐng)域共有130多家實(shí)體服務(wù)商，其中41家是生物墨水研發(fā)企業(yè)。而在中國(guó)，已有博恩生物、華夏司印、捷諾飛、藍(lán)光英諾、邁普醫(yī)學(xué)、上普生物、蘇州永沁泉智能設(shè)備（按企業(yè)簡(jiǎn)稱首字母排序）等創(chuàng)新企業(yè)發(fā)力生物墨水賽道，且多家企業(yè)拿到融資。同時(shí)，來(lái)自瑞典的生物墨水研發(fā)企業(yè)BICO（原Cellink）已成功在納斯達(dá)克IPO。

更重要的是，在市場(chǎng)需求端，盡管目前市面上尚無(wú)權(quán)威的生物墨水市場(chǎng)規(guī)模統(tǒng)計(jì)報(bào)告，但從全球生物3D打印市場(chǎng)保持21.91%（《中國(guó)生物3D打印行業(yè)報(bào)告》數(shù)據(jù)）的年增長(zhǎng)率來(lái)看，生物墨水的需求量勢(shì)必水漲船高。

從科研到產(chǎn)業(yè)的供給激增，再到市場(chǎng)端的巨大需求，生物墨水賽道已然走到爆發(fā)前夜。

生物墨水，正在崛起的藍(lán)海賽道

生物墨水的進(jìn)展與生物3D打印行業(yè)的發(fā)展密切相關(guān)。

你可以想象一下，若要打印出一個(gè)人體器官，至少需要3D打印機(jī)、活細(xì)胞和生物材料三樣?xùn)|西，這個(gè)材料就是生物墨水。

從成分上看，生物墨水主要材料是聚合物（包括天然聚合物、合成聚合物等），有時(shí)還會(huì)在生物3D打印時(shí)負(fù)載活細(xì)胞，以及加入細(xì)胞因子或其他生物分子。

需要注意的是，在動(dòng)脈網(wǎng)的訪談中，當(dāng)下關(guān)于生物墨水的定義業(yè)界尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí)，特別是生物材料是否需要負(fù)載細(xì)胞這一點(diǎn)。一部分觀點(diǎn)認(rèn)為，生物墨水一定要負(fù)載細(xì)胞，沒(méi)有細(xì)胞就不能再生；另一部分觀點(diǎn)則表示，只要是用了生物材料（天然或合成聚合物），就可以認(rèn)定為是生物墨水。

但不管怎樣，作為最后能被打印成人體器官的生物墨水，核心要具備三大要素，分別是可打印性、生物相容性、力學(xué)性能。

● 可打印性主要是指生物墨水的成形性能，即材料黏度可調(diào)可控、可打印工藝參數(shù)窗口寬等；

● 生物相容性是看生物墨水模擬細(xì)胞外基質(zhì)的能力，要求生物墨水盡可能地接近所打印細(xì)胞在體內(nèi)的微環(huán)境，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化并最終實(shí)現(xiàn)彼此間通信；同時(shí)，好的生物相容性也反映了該生物墨水的低免疫原性；

● 力學(xué)性能則要求生物墨水有足夠的強(qiáng)度來(lái)支持后續(xù)的培養(yǎng)及體內(nèi)植入過(guò)程。

只有滿足上述條件，生物墨水才能真正用于科研或臨床端。

接下來(lái)看組成生物墨水的重要材料——合成聚合物、天然聚合物。合成聚合物包括聚乙二醇（PEG）及其衍生物聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）和聚己內(nèi)酯（PCL）等。其中，聚乙二醇是合成聚合物中最主要的物質(zhì)之一，其具有良好的生物相容性，并且能在可編程生物材料中以多種不同方式使用，例如用作可編程水凝膠的基礎(chǔ)。

天然聚合物則是生物墨水中最大的一類材料，該材料可細(xì)分為多糖材料和蛋白質(zhì)材料：多糖材料又可細(xì)分為海藻酸鹽、纖維素、透明質(zhì)酸、殼聚糖和瓊脂糖等；蛋白質(zhì)材料則包括明膠、膠原蛋白、肽、蠶絲蛋白、纖維蛋白和纖維蛋白原等。此外，許多天然聚合物可以形成水凝膠，其可使細(xì)胞自由遷移，創(chuàng)造一個(gè)類似于細(xì)胞外基質(zhì)的微環(huán)境。所以，由天然聚合物配方組成的水凝膠已成為生物3D打印不可或缺的組成部分。

“天然的生物材料能模擬體內(nèi)的微環(huán)境，特別有利于細(xì)胞的增殖、分化和再生。”華夏司印創(chuàng)始人兼CEO陳慧敏博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)，“同時(shí)，天然生物3D打印，可以精密呈現(xiàn)體內(nèi)空間結(jié)構(gòu)，且通過(guò)調(diào)控天然生物材料的相關(guān)特性，還能更好地模擬體內(nèi)的力學(xué)性能。”

天然聚合物與合成聚合物的分類情況 動(dòng)脈網(wǎng)制圖

在聚合物之上負(fù)載活細(xì)胞也成為行業(yè)嘗試的方向。根據(jù)CAS西湖大學(xué)近期發(fā)布的《2024年未來(lái)健康：新興生物材料報(bào)告》顯示，活細(xì)胞能夠增殖、分化，并與周圍環(huán)境相互作用，且可以模仿自然組織的行為。因此，將活細(xì)胞融入生物墨水中可以構(gòu)造功能性組織。

從活細(xì)胞的來(lái)源看，當(dāng)下主要有干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和組織特異性細(xì)胞。其中，由于干細(xì)胞具有多種分化能力和再生組織與器官的潛能，所以在行業(yè)使用最為廣泛，這里面囊括了間充質(zhì)干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞等。

但光有活細(xì)胞遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，還需要添加生長(zhǎng)因子來(lái)刺激特定的細(xì)胞行為。舉個(gè)例子，當(dāng)用生物打印的方式打印出一塊皮膚，并把它貼在患者創(chuàng)口表面后，生長(zhǎng)因子就會(huì)發(fā)揮出其化學(xué)誘導(dǎo)的作用，讓更多的自體細(xì)胞向缺損部分聚集，最終讓生物打印的皮膚與自身皮膚組織融為一體。從這個(gè)維度，就可以看出生長(zhǎng)因子的重要性。

在業(yè)內(nèi)，常用的生長(zhǎng)因子有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）等。

正是得益于在材料上的持續(xù)深耕，生物墨水現(xiàn)取得不小突破，且實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。據(jù)了解，市面上已有基于明膠的水凝膠生物墨水，如Gel4Cell （Amerigo Scientific）、BioInk （RegenHU）；基于甲基丙烯酰的生物墨水，如GelMA（SBP）、BioGel（Biobot）、Tissue Fab（Aldrich）；基于海藻酸鹽的CELLINK（CELLINK101）、基于鈣磷酸鹽的OsteoInk （RegenHu）等等。

不過(guò)，當(dāng)下銷售的生物墨水和基于生物墨水的產(chǎn)品，絕大多數(shù)仍用于研究目的或設(shè)計(jì)中試實(shí)驗(yàn)，臨床端的市場(chǎng)尚處于藍(lán)海階段。

面對(duì)巨大的窗口，生物墨水研發(fā)企業(yè)開(kāi)始沖刺，意欲搶得行業(yè)先機(jī)。

創(chuàng)新勢(shì)力持續(xù)涌入，生物墨水賽道“大角逐”

在生物墨水賽道，各個(gè)國(guó)家的科研機(jī)構(gòu)都在加碼沖刺，意欲搶占先機(jī)。

以一定程度上代表了各國(guó)在生物墨水研究領(lǐng)域進(jìn)展的期刊發(fā)文和專利申請(qǐng)為例，據(jù)《2024年未來(lái)健康：新興生物材料》報(bào)告顯示，在商業(yè)實(shí)體和非商業(yè)實(shí)體專利權(quán)人的地理分布上，美國(guó)（USA）和韓國(guó)（KOR）在商業(yè)和非商業(yè)領(lǐng)域都占主導(dǎo)地位。中國(guó)（CHN）目前在非商業(yè)領(lǐng)域中排名全球前三。

2003—2023年期間生物墨水專利權(quán)人的地理分布，圖源：《2024年未來(lái)健康：新興生物材料》報(bào)告

比如在2021年，清華大學(xué)團(tuán)隊(duì)就宣布研發(fā)出一款具有異質(zhì)組織微環(huán)境的載細(xì)胞微凝膠雙相生物墨水，其能更好地模擬天然組織和器官的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和異質(zhì)性；2022年，北大運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究所余家闊教授團(tuán)隊(duì)與華夏司印合作發(fā)表有關(guān)《脫模法制備精細(xì)3D打印互穿水凝膠支架促進(jìn)軟骨分化》的文章；等等。

此外，在2023年國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）、上海兒童醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合東華大學(xué)團(tuán)隊(duì)共同研發(fā)了一款新型生物墨水，該生物墨水具有抑菌性、形狀保真、適合 3D 生物打印和細(xì)胞凍存保護(hù)等一系列特性，生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景廣闊。

除科研機(jī)構(gòu)外，各地相關(guān)企業(yè)的進(jìn)展也是重中之重。比如在實(shí)體專利權(quán)人商業(yè)領(lǐng)域中排名全球前三的瑞典，就誕生了BICO這一業(yè)內(nèi)第一家上市的生物墨水研發(fā)企業(yè)。

BICO成立于2016年，前身為Cellink，其在2016年發(fā)布了首個(gè)即用型生物墨水，一舉成名。該款即用型生物墨水是由納米纖維素為基礎(chǔ)的水凝膠，其提供了與細(xì)胞外基質(zhì)相似的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，細(xì)胞與墨水混合打印，這樣打印機(jī)只要一個(gè)噴嘴，打印完的結(jié)構(gòu)再進(jìn)行交聯(lián)，就變得易處理且耐沖擊。由于該款生物墨水改變了科研人員使用生物墨水的方式，同時(shí)降低了成本，因此在3D生物打印領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用。

隨后在發(fā)展中，BICO不斷推陳出新。據(jù)公司官網(wǎng)，BICO的生物墨水已有裝在即用型墨水囊中的標(biāo)準(zhǔn)生物墨水、醫(yī)療級(jí)生物墨水，以及優(yōu)化特定細(xì)胞增殖和分化的組織特異性配方生物墨水、用于光基生物打印的生物墨水四種。同時(shí)，針對(duì)不同的生物打印方式，BICO在每一類生物墨水中也劃分了多樣的產(chǎn)品。

Cellink旗下各類即用型生物墨水 圖片來(lái)源：企業(yè)官網(wǎng)

值得一提的是，BICO在2023年推出了旗下首款醫(yī)療級(jí)生物墨水CELLINK Vivoink，該款生物墨水主要基于天然聚合物，如透明質(zhì)酸納米纖維素和藻酸鹽。據(jù)官網(wǎng)介紹，CELLINK Vivoink中藻酸鹽與 CaCl2 交聯(lián)劑結(jié)合使用，可確保離子交聯(lián)，從而在整個(gè)生物3D打印過(guò)程中保持打印結(jié)構(gòu)的機(jī)械穩(wěn)定性。

由于上市之后不斷擴(kuò)張，BICO現(xiàn)已并購(gòu)多家企業(yè)，業(yè)務(wù)范圍繼生物打?。ㄉ锬畬儆谠摌I(yè)務(wù)板塊）后，增加了生命科學(xué)工具和生物自動(dòng)化兩大板塊。從財(cái)報(bào)可以看到，生物打印的收入在2023年達(dá)到了6.6億瑞典克朗（約4.4億元人民幣），處于持續(xù)增長(zhǎng)中。

再看來(lái)自美國(guó)的生物墨水研發(fā)企業(yè)Humabiologics，該企業(yè)于2021年推出了世界上第一個(gè)天然人造膠原蛋白生物墨水和明膠生物墨水。Humabiologics創(chuàng)始人兼CEOMohammad Albanna博士接受媒體訪談時(shí)表示，天然人造膠原蛋白和明膠生物墨水能夠解決行業(yè)當(dāng)前使用動(dòng)物源生物墨水的缺點(diǎn)。

國(guó)內(nèi)生物墨水研發(fā)企業(yè)也逐漸涌現(xiàn)，大致與全球處于同一起步階段。例如成立于2018年的創(chuàng)新企業(yè)華夏司印就自主研發(fā)生產(chǎn)了GMP級(jí)生物墨水，目前已開(kāi)發(fā)出十多種，包括甲基丙烯?；髂z（GelMA）、甲基丙烯?；该髻|(zhì)酸（HAMA）、甲基丙烯?；疘型膠原（Col1MA）、甲基丙烯?；琴|(zhì)蛋白（KerMA）等。

華夏司印旗下生物墨水（部分） 圖片來(lái)源：企業(yè)官網(wǎng)

“我們聚焦光敏天然生物3D打印材料，現(xiàn)研發(fā)生產(chǎn)的生物墨水已經(jīng)覆蓋90%人體組織器官，且全部采用cGMP生產(chǎn)線進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模化生產(chǎn)，并進(jìn)行了國(guó)內(nèi)首個(gè)醫(yī)用級(jí)生物墨水的主文檔申報(bào)?！比A夏司印創(chuàng)始人兼CEO陳慧敏博士表示，該企業(yè)參與了中檢院生物墨水行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定。此外，華夏司印已與默克旗下知名生命科學(xué)品牌Sigma簽約進(jìn)行科研級(jí)生物墨水的OEM（代工生產(chǎn)），開(kāi)啟了全球化之旅。

又比如位于杭州的捷諾飛，該企業(yè)研發(fā)的系列生物墨水具有良好的可打印性和生物相容性，打印的支架有利于細(xì)胞存活、增殖、遷移和分化，可廣泛應(yīng)用于組織工程、干細(xì)胞、腫瘤、藥物篩選等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究。

捷諾飛旗下生物墨水的應(yīng)用領(lǐng)域 圖片來(lái)源：企業(yè)官網(wǎng)

不難發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)新企業(yè)們持續(xù)深耕，現(xiàn)已取得重要突破。后續(xù)，得益于更多企業(yè)的進(jìn)入與新的可能性產(chǎn)生，生物墨水賽道勢(shì)必取得更大進(jìn)展。

挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存，生物墨水賽道的故事才剛剛起步

在生物墨水賽道創(chuàng)新不斷的當(dāng)下，行業(yè)仍面臨一些挑戰(zhàn)。

《2024年未來(lái)健康：新興生物材料報(bào)告》就提到了材料的機(jī)械強(qiáng)度不足、細(xì)胞活力和相互作用的影響、打印過(guò)程的控制以及成本等問(wèn)題。

例如，一些用于制備生物墨水的合成聚合物和添加劑不具有生物相容性/細(xì)胞相容性，因此，在考慮到其生物學(xué)性能的基礎(chǔ)上，要設(shè)計(jì)出獨(dú)特的生物墨水面臨著難題。像使用不含細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成高分子聚合物制成的水凝膠雖然能夠支持細(xì)胞，但不能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，并且會(huì)限制細(xì)胞間的相互作用，從而形成非天然的微環(huán)境。

要解決這些挑戰(zhàn)，需要跨學(xué)科的合作和創(chuàng)新，以實(shí)現(xiàn)生物墨水在臨床應(yīng)用中的更大突破。

“隨著前期近十年的快速積累，生物墨水正從科研端的應(yīng)用走向臨床端的應(yīng)用，所以我認(rèn)為后面3到5年會(huì)是生物墨水行業(yè)爆發(fā)的一個(gè)階段。”在華夏司印創(chuàng)始人兼CEO陳慧敏博士看來(lái)，作為生物3D打印技術(shù)的核心材料，生物墨水的重要性正日益凸顯。

同時(shí)，陳慧敏博士也認(rèn)為，眾人拾柴火焰高，很多的技術(shù)突破需要基于全球市場(chǎng)的發(fā)展。因此，加強(qiáng)國(guó)際合作，大規(guī)模的臨床應(yīng)用才能展開(kāi)，亦能真正促進(jìn)生物3D打印行業(yè)的躍升。

毫無(wú)疑問(wèn)，材料的持續(xù)突破、科研院所與創(chuàng)新企業(yè)的加速研發(fā)、國(guó)際合作的不斷加強(qiáng)，生物墨水市場(chǎng)正積蓄巨大的勢(shì)能。

在這個(gè)過(guò)程中，那些勇于探索、持續(xù)精進(jìn)的開(kāi)拓者們，也將享受到豐厚的回報(bào)。