文 | 氨基觀察

在醫(yī)療監(jiān)管的舞臺上，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）是兩大權(quán)威機(jī)構(gòu)。

它們以各自的審慎態(tài)度和嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，對新藥的安全性和有效性進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)。當(dāng)然，在某些藥物審批上，它們也會出現(xiàn)明顯的分歧。

以FDA對阿爾茨海默癥藥物L(fēng)eqembi的審批為例。2023年1月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Leqembi的上市，并在當(dāng)年7月將其轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)上市。這表明FDA對Leqembi的安全性和有效性給予了完全的認(rèn)可。

在完全批準(zhǔn)Leqembi的公告中，F(xiàn)DA稱之為“安全有效的治療方法”。

然而，EMA卻展現(xiàn)出了截然相反的態(tài)度。2024年7月26日，EMA宣布拒絕批準(zhǔn)Leqembi上市，理由是認(rèn)為其“獲益不足，潛在風(fēng)險更高”。

這可以看作是EMA對FDA的決策投出了“反對票”。但這并不是藥品審批的較量，而是反映了對全球醫(yī)療監(jiān)管理念和實踐的不同視角。

讓我們一起揭開這場跨大西洋藥品審批分歧的神秘面紗。

01 臨床獲益相對有限

對于Leqembi，F(xiàn)DA可謂是極為認(rèn)可。因為，Leqembi是近20年，首個獲得FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茨海默癥藥物。

FDA的加速批準(zhǔn)，通常用于醫(yī)療需求未得到滿足的嚴(yán)重疾病的藥物，臨床數(shù)據(jù)有合理的可能性預(yù)測對患者的臨床益處。而要想獲得完全批準(zhǔn)，則需要在上市后，有確證性試驗驗證了臨床益處。Leqembi能夠獲得FDA完全批準(zhǔn)，也是如此。

Leqembi的臨床三期試驗使用的主要終點，是全球認(rèn)知和功能量表CDR-SB。

CDR-SB是阿爾茨海默病相關(guān)試驗結(jié)果評定參照標(biāo)準(zhǔn)，它主要衡量認(rèn)知功能和記憶功能?？偡?-18分，分?jǐn)?shù)越高代表患者認(rèn)知功能和日常生活能力越差。

在該三期臨床中，與安慰劑相比，患者的CDR-SB的評分下降減少了27%。具體到分?jǐn)?shù)，在意向治療人群的分析中，治療的評分變化為-0.45（p = 0.00005）。

根據(jù)肯塔基大學(xué)lecanemab臨床研究中心的首席研究員Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相當(dāng)于藥物能將患者疾病狀態(tài)減慢約8個月。P值越小說明越具有統(tǒng)計學(xué)意義。很顯然，Leqembi的確具有臨床改善意義。

此外，這項臨床試驗選取了四個次要臨床終點，淀粉樣體正電子發(fā)射斷層掃描（PET），以及ADAS-Cog14、ADCOMS、ADCS-ADL-MCI三項評估患者認(rèn)知能力的量表，也都取得成功。

因此，Leqembi獲得了FDA的認(rèn)可。

那么，為什么EMA投出反對票的理由又是什么呢？答案是：獲益差異太小。

的確，正如上文所說，雖然治療組較安慰劑組CDR-SB的評分下降減少了27%，但是在統(tǒng)計學(xué)領(lǐng)域，拋開基數(shù)談比例都是不科學(xué)的。當(dāng)基數(shù)極小的情況下，數(shù)據(jù)稍微變動就會造成極大幅度的波動。上文提及，與安慰劑組相比：

Leqembi治療組患者CDR-SB評分僅僅下降了0.45分。

這一量表的總分為18分，相比之下，0.45分的改善并不算特別明顯。正因此，在三期數(shù)據(jù)公布之時，市場就有反對意見：認(rèn)為0.45分改進(jìn)是否有臨床價值值得進(jìn)一步討論。

在拒絕批準(zhǔn)Leqembi的公告中，EMA也是表明了，其更傾向于這一邏輯。

02 安全性不容忽視

當(dāng)然，EMA不認(rèn)可Leqembi，并不完全是因為療效問題，更關(guān)鍵的是安全性問題。

EMA的人用藥品委員會，即CHMP認(rèn)為，Leqembi在延緩認(rèn)知能力下降方面的觀察效果并不能抵消與該藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險。

Leqembi最重要的安全性問題是淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（ARIA）的頻繁發(fā)生。根據(jù)三期臨床，Leqembi治療組中，有21.3%出現(xiàn)了淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常（ARIA），具體表現(xiàn)為腦水腫（ARIA-E）或腦出血（ARIA-H），而在使用安慰劑的患者中這一不良反應(yīng)僅為9.3%。

雖然通常情況下ARIA不會引起任何癥狀，但也有一些患者會出現(xiàn)意識模糊、跌倒的情況。甚至1%至2%的患者需要住院或遭受包括腦水腫、腦出血、癲癇發(fā)作在內(nèi)的長期損傷。

更重要的是，ARIA的風(fēng)險，在具有一種名為ApoE4的載脂蛋白E蛋白基因形式的人中更為明顯。

根據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，與雜合子和非攜帶者相比，接受Leqembi治療的ApoE4 等位基因純合子患者發(fā)生ARIA的發(fā)生率更高，包括有癥狀的、嚴(yán)重的和嚴(yán)重的ARIA。

但問題在于，具有2個ApoE4基因的人有發(fā)展成阿爾茨海默病的風(fēng)險，因此可能符合接受Leqembi治療的條件。

安全性問題，F(xiàn)DA與EMA并沒有分歧。上述安全性問題，F(xiàn)DA都做出了相應(yīng)的提示，并且對Leqembi提出了黑框警告。

只不過，F(xiàn)DA認(rèn)為安全性瑕疵不足以掩蓋Leqembi給阿爾茨海默癥帶來的臨床獲益，將其稱之為“安全有效的療法”；

但EMA認(rèn)為Leqembi的療效與安全性問題不成正比，選擇了拒絕批準(zhǔn)上市，這導(dǎo)致了兩者之間的分歧。

03 各自考量帶來的思考

不管是EMA還是FDA，它們在審批藥物時所考慮的因素都是值得肯定的。

對于阿爾茨海默病藥物而言，EMA持有一種“既要、還要”的態(tài)度，即藥物在療效上要有足夠的說服力，同時在安全性方面也要做得更好。

這種審慎的態(tài)度對于患者來說是負(fù)責(zé)任的表現(xiàn)。當(dāng)然，這并不意味著FDA就不負(fù)責(zé)任，F(xiàn)DA也是出于讓阿爾茨海默病患者能夠獲得更好的治療考量。

Leqembi作為一種治療阿爾茨海默病的藥物，其臨床獲益是真實存在的，并且具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，Leqembi的獲批并無問題，唯一的爭議在于它是否“足夠好”。

從另一個角度來看，Leqembi這樣并不完美的藥物獲批上市，實際上具有一定的激勵作用。

長期以來，阿爾茨海默病由于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，被稱為“研發(fā)黑洞”。據(jù)美國藥品研究與制造商協(xié)會在2018年的報告顯示，阿爾茨海默病新藥研發(fā)的失敗率高達(dá)99.6%，如今這一比例可能再次上升。

藥企投入了大量的研發(fā)資金，但大多以失敗告終。對于阿爾茨海默病的研發(fā)而言，持續(xù)的失敗可能會對該領(lǐng)域造成不利影響。

因此，在這種背景下，F(xiàn)DA可能會傾向于“千金買馬骨”的策略。Biogen的第一款阿爾茨海默病藥物Aduhelm的獲批就是一個例子。雖然Aduhelm最終從市場撤回，但Leqembi的獲批無疑成為了新的標(biāo)桿。

Leqembi獲得完全批準(zhǔn)的事實表明，只要藥企能夠提供相對有說服力的臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA并不排斥批準(zhǔn)新療法上市。這對后來者來說具有極大的激勵作用。

事后來看，Leqembi的成功確實鼓舞了市場，并激勵了更多藥企投入到攻克阿爾茨海默病這一“研發(fā)黑洞”的努力之中。

無論是支持還是反對，EMA和FDA都是從患者的角度出發(fā)，旨在讓患者獲益最大化。這種分歧背后，反映出的是對全球監(jiān)管者智慧和責(zé)任的考驗：

在藥品審批的天平上監(jiān)管機(jī)構(gòu)承載著患者希望的兩端。為了確?；颊吣軌颢@得最前沿、最安全、最有效的治療，全球監(jiān)管者必須不斷探索恰當(dāng)?shù)膶徟呗浴?/p>