文 | 動脈網(wǎng)
2023年7月，韓國生物醫(yī)藥公司SK Biopharmaceuticals提出了新的戰(zhàn)略規(guī)劃，其中包括建設(shè)放射性藥物療法（RPT）的模式和平臺，爭取成為亞洲和美國的主要RPT公司之一。
整整一年后，SK Biopharmaceuticals與一家中國核藥Biotech——輻聯(lián)科技，達(dá)成了交易總額為5.715億美元的合作。輻聯(lián)科技授予SK Biopharmaceuticals對于FL-091放射性藥物在全球范圍內(nèi)進(jìn)行臨床研究、開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家權(quán)利，針對靶向神經(jīng)降壓素受體1型（NTSR1）陽性的癌癥，SK公司還對輻聯(lián)科技其他預(yù)選的RDC項目擁有優(yōu)先談判權(quán)。
今年以來，全球范圍內(nèi)的核藥合作與交易不斷，以MNC與Biotech達(dá)成的收購、投資或共同開發(fā)為主，或是國內(nèi)核藥公司之間的合作，而輻聯(lián)與SK Biopharmaceuticals的BD，則是中國核藥公司的首次license-out。
輻聯(lián)雖然成立時間不算久，卻早已是一家全球性公司。除本土之外，輻聯(lián)扎根歐洲，在這個核藥政策最完善、產(chǎn)業(yè)鏈最成熟的地區(qū)快速生長，搭建了包括早研、采購、物流、臨床開發(fā)在內(nèi)的團隊，對全球的研發(fā)、臨床和供應(yīng)鏈進(jìn)行了布局。
2022年底，輻聯(lián)曾以2.45億美元的價格收購位于美國新澤西州的Focus-X Therapeutics，以補充在多肽領(lǐng)域的技術(shù)平臺和產(chǎn)品管線，其中就包括潛在可用于治療胰腺癌的神經(jīng)降壓素受體1型（NTSR1）靶向肽——這正是此次liccense-out的主角。NTSR1可調(diào)節(jié)神經(jīng)肽激素神經(jīng)緊張素在胃腸系統(tǒng)中的作用，NTSR1的過度表達(dá)與結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌以及頭頸癌等有關(guān)，使其成為一個在診斷成像和放射性配體治療方面具有前景的靶點。
完成收購后，F(xiàn)ocus-X Therapeutics的創(chuàng)始人劉發(fā)博士成為輻聯(lián)科技首席科學(xué)官。今年6月，劉發(fā)博士在2024年SNMMI（核醫(yī)學(xué)和分子影像學(xué)會）年會匯報了NTSR1（FL-091）的積極臨床前數(shù)據(jù)。該螯合放射性同位素的載體展現(xiàn)出了良好的生物分布特性和優(yōu)異的抗腫瘤活性。研究表明不同適應(yīng)癥的 NTSR1 陽性率從 10.71% 到 54.29% 不等，其中頭頸癌的陽性率最高，結(jié)直腸癌的H評分最高。
來源：輻聯(lián)科技官網(wǎng)
目前國內(nèi)在研核藥管線前三靶點（PSMA、FAP、HER2）占比較高，適應(yīng)癥大多局限在前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。輻聯(lián)的FL-091顯然具有差異化優(yōu)勢，且根據(jù)輻聯(lián)展示的數(shù)據(jù)，F(xiàn)L-091與另一款NTSR1靶向放射性配體（3B Pharmaceuticals的3BP-227）進(jìn)行了對比，表現(xiàn)出顯著增強的NTSR1結(jié)合親和力，拮抗活性更高。因此，不難理解想要大力發(fā)展RPT的SK Biopharmaceuticals迅速相中這款臨床前產(chǎn)品。
過去幾年的ADC出海為中國Biotech開啟了新的篇章，有了輻聯(lián)的這一license-out交易，RDC出海也開始令人企盼，但RDC和ADC，可能是完全不同的故事。
核藥，為什么要去韓國？
SK Biopharmaceuticals著力發(fā)展RPT是有跡可循的。事實上，韓國的核醫(yī)學(xué)起步很早，1990年代末至2000年代初，韓國政府就開始投資核醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施和人才培養(yǎng)，2005年國民健康保險開始覆蓋PET/CT癌癥診斷，極大促進(jìn)了市場發(fā)展。根據(jù)國際原子能機構(gòu)（IAEA）的數(shù)據(jù)，韓國在2019年時每百萬人口擁有的PET/CT設(shè)備就已達(dá)到約4.8臺，對比之下，中國預(yù)計到2030年這一數(shù)字約為2.43臺。
2010年代起，韓國開始自主研發(fā)新型放射性藥物，并開始向海外出口放射性藥物和相關(guān)技術(shù)，出口地或授權(quán)地包括日本、美國、俄羅斯，以及中國。2018年，韓國最大的放射性藥物公司DuChemBio與東誠藥業(yè)簽署協(xié)議，后者在中國開展協(xié)議許可產(chǎn)品“[18F]氟丙基甲酯基托烷注射液”的開發(fā)、注冊、制造和銷售。
不過，韓國的核藥發(fā)展雖久，但長期著重于診斷性核藥，直到近幾年大力增加治療性核藥的投入，并給予政策支持：2019年，韓國食品藥品安全部（MFDS）引入了針對創(chuàng)新治療性核藥的快速審批通道，對于被認(rèn)定為突破性治療的核藥，審批時間可以從標(biāo)準(zhǔn)的12個月縮短到最快6個月。同時，韓國加強了與美國FDA、歐洲EMA等機構(gòu)的合作，在特定情況下承認(rèn)其他主要監(jiān)管機構(gòu)的審評結(jié)果。
2020年，韓國MFDS批準(zhǔn)了首款治療性核藥Lutathera，并于2022年3月開始由醫(yī)療保險覆蓋，用于不可切除和高分化生長抑素受體陽性晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GI-NET）的成年患者三線治療。2024年5月，韓國MFDS批準(zhǔn)了Pluvicto上市。
某種程度上看，國內(nèi)核藥發(fā)展和韓國有相同處境：進(jìn)入臨床試驗階段的國內(nèi)企業(yè)的核藥項目數(shù)量不多，并多為分子功能顯像的診斷用途，治療性核藥項目較少。但一大差別是，Lutathera、Pluvicto這兩款重要的核藥一直未能進(jìn)入中國市場。
國內(nèi)的另一大限制因素是醫(yī)用同位素的生產(chǎn)。這是核藥最重要的原料，主要通過反應(yīng)堆或加速器輻照后，經(jīng)過一系列放化分離手段獲得。國內(nèi)，除少量I-131和Lu-177外，大部分反應(yīng)堆輻照獲得的醫(yī)用同位素都依賴于進(jìn)口。
而對比看，韓國能夠主要生產(chǎn)的醫(yī)用同位素包括Tc-99m、F-18、I-131、Lu-177等，韓國原子能研究院（KAERI）還開發(fā)了不使用高濃縮鈾的Mo-99生產(chǎn)技術(shù)。這種自主生產(chǎn)能力為韓國核醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供了重要支撐，也增強了韓國在國際核醫(yī)學(xué)市場中的競爭力。此外，韓國也與美國、加拿大等國家有同位素供應(yīng)相關(guān)的合作協(xié)議。
SK Biopharmaceuticals的重要投資者、美國核創(chuàng)新公司TerraPower，擁有生產(chǎn)醫(yī)用同位素Ac-225的技術(shù)。Ac-225是最有前途的放射性核素原料之一，不僅10天的半衰期長于Lu-177，同時其釋放的α射線穿透性更弱、殺傷能力更強，如果配體靶向能力得當(dāng)，這意味著相關(guān)藥物具備療效更好、安全性更優(yōu)的可能性，目前Ac-225的需求已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出供給。
因此，韓國發(fā)展核藥的條件可以說是更為成熟的。此外，韓國醫(yī)療體系成熟與規(guī)范程度媲美發(fā)達(dá)市場。從監(jiān)管的分類、步驟、要求標(biāo)準(zhǔn)來看，韓國的醫(yī)療監(jiān)管體系與日本、美國最為接近。韓國的臨床試驗也有較高的國際認(rèn)可度，有利于產(chǎn)品進(jìn)入更廣闊、付費能力更強的歐美市場。
RDC，只有出海一條路？
目前市場對治療性核藥，以及未來RDC前景的展望主要來自諾華的兩款核藥Lutathera和Pluvicto的優(yōu)異銷售數(shù)據(jù)。2024年上半年，這兩款核藥繼續(xù)為諾華貢獻(xiàn)增量：Pluvicto銷售額同比增長45%達(dá)到6.55億美元，Lutathera銷售額同比增長16%達(dá)到3.44億美元。
但Pluvicto等核藥的靚麗成績，需要專門的運輸、流通網(wǎng)絡(luò)配套。Pluvicto本身的保質(zhì)期在5天左右，生產(chǎn)到運輸過程中，任何不確定性都可能帶來斷供的風(fēng)險。
根據(jù)美國核藥房代表企業(yè)Cardinal Health官網(wǎng)數(shù)據(jù)，其擁有超過130家核藥房，逾30臺回旋加速器，能向全美95%以上醫(yī)療機構(gòu)提供3小時內(nèi)配送服務(wù)的供應(yīng)鏈能力。
國內(nèi)核藥房仍然十分稀少，主要包括中國同輻的17家核藥房、東誠藥業(yè)的14家核藥房，以及欣科醫(yī)藥也擁有7家核藥房。核藥房建設(shè)需要大量資金，建設(shè)周期基本在3年，單個核藥房的投資超過4000萬元，年營收千萬元左右才可達(dá)到盈虧平衡。
2022年，智核生物在蘇州建立了一座獲得乙級資質(zhì)的核藥房，乙級資質(zhì)的獲取前后耗費了一年半的時間，因為要求很高：建筑獨棟、不能臨水源、周邊不能有居民、設(shè)計和審批上也都有一些規(guī)范。目前乙級資質(zhì)的核藥房已經(jīng)可以滿足公司研發(fā)及部分生產(chǎn)，但是后期治療性藥物上市獲批后，大規(guī)模的商業(yè)化生產(chǎn)需要甲級資質(zhì)的核藥房，而甲級資質(zhì)要求只會更高。據(jù)了解，目前全國可能只有四川和浙江兩地有能達(dá)到甲級要求的放射性藥物生產(chǎn)場地。
在這種高壁壘、高成本的投入下，RDC的價格必然是高昂的。仍以Pluvicto為例，每劑Pluvicto的價格在42,000到50,000美元之間，標(biāo)準(zhǔn)療程包括6劑。盡管在美國Medicare和許多商保都覆蓋Pluvicto，但可能有特定的條件和共付額，例如Medicare Part B之下，患者使用Pluvicto通常需要支付20%的共付額，考慮到Pluvicto的定價，這個共付額依然是一筆不小的開支。
目前Pluvicto獲批適應(yīng)癥是PMSA陽性的雄激素受體通路抑制劑及基于紫杉烷化療治療后的轉(zhuǎn)移性趨勢抵抗前列腺癌（mCRPC）。mCRPC治療選擇一直有限，此前的3期VISION臨床試驗中，針對mCRPC患者使用Pluvicto+標(biāo)準(zhǔn)療法的中位總生存期為15.3個月，而對照組為11.3個月，中位總生存期延長4個月。也就是說，Pluvicto解決了一些急切的臨床需求，但臨床獲益情況相對有限。
“現(xiàn)階段看，RDC的療效并不是治愈性的，在國內(nèi)對這種藥物的價格接受程度上限在10萬元人民幣左右，再結(jié)合國內(nèi)可以提供核素治療病床的數(shù)量，治療性RDC在國內(nèi)的天花板還是比較低的。”有投資人表示。
全球現(xiàn)有一百多種診斷和治療用RDC新藥處于臨床試驗及申請上市階段，尤其以諾華為代表，布局靶點GPCR、FAP、PSMA，靶向整合素α-v、β-3/β-5等，適應(yīng)癥覆蓋乳腺癌、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、前列腺癌等。
國內(nèi)來看，診斷用RDC管線仍然占多數(shù)，有少數(shù)公司在開發(fā)診療一體化RDC。一般認(rèn)為，RDC的市場想象力在于治療性核藥。
對于出海熱門的ADC領(lǐng)域，國內(nèi)企業(yè)在ADC研發(fā)流程上是具有明顯優(yōu)勢的。ADC抗體、、linker三個部分需要反復(fù)試驗平衡，并針對不同的腫瘤、不同的組織組合，國內(nèi)企業(yè)可以充分利用積累的經(jīng)驗與工程師紅利。MNC期望的技術(shù)平臺、臨床數(shù)據(jù)，以及在生產(chǎn)制造上的耐心，是國內(nèi)企業(yè)所擁有與擅長的。
而在RDC領(lǐng)域，中國不管是在核藥整體的基礎(chǔ)設(shè)施與上游建設(shè)，還是在藥物開發(fā)的突破與探索上，中國RDC創(chuàng)新都仍處于初級階段。
因此，RDC出海和ADC出海很難做類比。一方面，從MNC尋求的標(biāo)的可以看出，治療用RDC是主要交易對象，國內(nèi)的RDC藥物管線供給不會像ADC那樣充足，短期不會出現(xiàn)對外BD交易案例井噴的場面；另一方面，治療用RDC藥物在國內(nèi)的臨床應(yīng)用空間暫時有限，不同于ADC，中國Biotech的RDC商業(yè)化前景要依靠海外市場，出?？赡苁潜刈叩牡缆?。
不過，隨著診斷設(shè)備普及、核素原料生產(chǎn)與技術(shù)水平提升，以及研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布及監(jiān)管政策驅(qū)動，還有可以看到恒瑞等國內(nèi)巨頭躬身入局，諾華在中國建設(shè)核藥生產(chǎn)基地釋放原研RDC逐步進(jìn)入中國市場的信號，輻聯(lián)等新銳Biotech崛起，中國的核藥市場在走向新的階段。到那時，RDC的中國故事或許才能真正展開。