文|氨基觀察 蔡九
低迷的環(huán)境中，創(chuàng)新藥行業(yè)往往會出現(xiàn)一些出人意料的故事。
以榮昌生物為例，該公司近期成為市場的焦點。
一方面，公司經(jīng)營業(yè)績符合預期。在今日的投資者電話會議上，榮昌生物透露，銷售勢頭良好，符合公司的預期，此外，公司保持了一定規(guī)模的現(xiàn)金儲備，并且銀行授信額度充足，不存在資金流動性風險。
然而，另一方面，市場對榮昌生物的焦慮情緒似乎過度。7月8日和9日，公司股價經(jīng)歷了顯著波動，背后是部分投資者對公司前景的擔憂。
波動源于市場疑慮公司主打產(chǎn)品泰它西普能否如期實現(xiàn)其海外市場價值，在一些未經(jīng)證實的專利問題等因素的影響下，市場對公司的評估出現(xiàn)了分歧。
那么，榮昌生物的真實情況如何呢？
01 高預期的泰它西普
一直以來，市場對泰它西普擁有較高的預期。核心在于，泰它西普是自免市場的潛力超新星。
大家知道，因為患者規(guī)模大、用藥周期長等諸多因素，自免市場蘊藏著巨大機遇。
當下，自免市場的潛力，仍在持續(xù)釋放。邏輯是，大部分自免疾病尚無有效治療手段，而存在有效治療手段的疾病，又面臨覆蓋面有限、復發(fā)和耐藥性等諸多難題。
隨著醫(yī)學界對自身免疫疾病了解的深入，高精準、新機制藥物不斷推出，這一領域正不斷上演“長江后浪推前浪”的故事。
而泰它西普，正是“后浪”中的佼佼者。
1）平衡安全性和療效的分子
作為雙靶向融合蛋白，泰它西普能夠同時靶向BLyS（B細胞刺激因子）和APRIL（增殖誘導配體），BLyS和APRIL是B細胞的關鍵調(diào)控因子。
作為人體免疫系統(tǒng)的重要成員，B細胞的異常活化對自身免疫疾病的發(fā)生、發(fā)展起著推波助瀾的作用，明確的機制使其備受關注。
B細胞異常誘發(fā)的多種自免疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、IgA腎病、干燥綜合征、重癥肌無力等疾病，因此泰它西普潛力巨大。
當然，看似簡單的機制背后，實際存在諸多講究。
泰它西普的核心成分是Blys和April受體TACI的胞外片段，如何達到更好的穩(wěn)定性、更長的半衰期？榮昌生物的策略是將來自人類IgG1的Fc片段作為泰它西普的成份之一，以有效提高藥物分子在體內(nèi)的穩(wěn)定性和半衰期。
為了保證TACI有較好的生物學活性，榮昌生物對對TACI片段進行了優(yōu)化截取，保留大部分TACI胞外區(qū)的分子序列，因而對于BLyS和APRIL及其同源/異源三聚體具有天然的高度親和力，保證了治療效果。
與此同時，TACI、IgG1的免疫原性也是問題。對此，泰它西普通過技術平臺，采用接近全人源的TACI和全人源化的IgG1 Fc設計，有效降低泰它西普潛在的免疫原性，從而提高產(chǎn)品安全性。
得益于這些構思，泰它西普分子最終取得了安全性和有效性的平衡。目前榮昌生物加速推進的臨床探索，也讓其價值逐漸浮出水面。
2）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）藥物市場大有可為
在紅斑狼瘡治療市場中，泰它西普憑借其顯著的療效和良好的安全性在全球范圍內(nèi)展現(xiàn)出競爭力。
具體來看，在療效方面，第52周時SRI-4應答率在泰它西普治療組達到82.6%，而安慰劑組為38.1%。所有敏感性分析結果均顯示，泰它西普組的SRI-4應答率明顯高于安慰劑組。
如圖所示，在已上市的生物制劑中，泰它西普的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)最為優(yōu)異。
在安全性方面，泰它西普的臨床試驗中大多數(shù)不良事件為輕度或中度，與安慰劑組相似，這為藥物的長期使用提供了安全保障。
在臨床端，泰它西普同樣備受認可。
國家皮膚病與免疫疾病臨床醫(yī)學研究中心主任委員、北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科主任曾小峰教授表示，泰它西普開啟了系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的“雙靶時代”，將為無數(shù)飽受復發(fā)困擾的患者帶來顯著的臨床獲益，切實改善患者預后，提升他們的生活質(zhì)量。
北京協(xié)和醫(yī)院前內(nèi)科學系主任張奉春教授則認為，泰它西普不僅在療效上取得了令人鼓舞的結果，在安全性方面的表現(xiàn)也同樣出色，有希望引領我國乃至全球系統(tǒng)性紅斑狼瘡領域的治療實踐。
專家、患者的認可，也在泰它西普的銷量層面得到了體現(xiàn)。2023年，其銷量超過78萬支，同比增長59.37%。
這讓泰它西普在全球SLE治療領域備受期待。目前，泰它西普治療SLE的美國臨床，已進入3期階段。確證的臨床優(yōu)勢，進度的領先，使得泰它西普在海外看點十足。
一方面，SLE患者群體龐大。根據(jù)海通國際研究報告，全球紅斑狼瘡患者總數(shù)約為780萬，僅美國就有超過30萬患者。
另一方面，現(xiàn)有治療方法還遠遠不能滿足治療需求。目前，糖皮質(zhì)激素是SLE治療的基礎用藥，但以激素為基礎的傳統(tǒng)療法存在反應率不足、復發(fā)風險高、副作用明顯等問題。
而生物制劑的使用，在標準治療基礎上能顯著提高患者的完全和部分緩解率，降低疾病活動度、復發(fā)率，并減少激素用量。
因此，整體市場前景看好。2023年，葛蘭素史克的貝利尤單抗銷售額達到13.49億英鎊，其在財報表示，紅斑狼瘡適應癥的需求仍在強勁增長。
而阿伏利尤單抗，在第二個完整商業(yè)化年度（2023年）的銷售額，也達到了2.8億美元。
總體來看，展現(xiàn)出更積極數(shù)據(jù)的泰它西普，無疑在海外市場擁有更高的增長預期。
至于市場競爭的擔憂，可能是多余的。因為SLE的研發(fā)難度較大，過去60年僅有3款創(chuàng)新生物藥獲批上市，泰它西普的競爭格局預計將長期保持良好狀態(tài)。
3）重癥肌無力（MG）市場的進擊
除了紅斑狼瘡，在重癥肌無力市場，泰它西普也在加速推進。
泰它西普治療重癥肌無力患者的2期臨床數(shù)據(jù)顯示出極為優(yōu)異的療效。一方面，治療起效迅速且效果顯著，第12周時QMG評分平均降低9.5分，在第24周，泰它西普240 mg組的QMG評分平均降低9.6分。在臨床上，QMG評分降低3分即視為有效應答，降低5分則視為顯著應答。
另一方面，泰它西普的療效覆蓋面廣。在第24周，240 mg組患者獲得QMG臨床意義應答（評分下降3分及以上）的累積百分比達到100%，獲得QMG顯著應答（評分下降5分及以上）的累積百分比為86.7%。相比之下，近2年出現(xiàn)的其他重磅生物藥物，QMG應答率僅為63%（評分下降3分及以上）。
正是基于這些優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，泰它西普已獲得美國FDA的孤兒藥認定和快速通道資格，目前在中國和美國正在進行的3期臨床試驗也在積極開展。
如果最終的臨床結果積極，泰它西普在重癥肌無力市場的潛力將非常巨大。艾加莫德僅憑借針對MG的適應癥，上市兩年后，到2023年的銷售額就達到了12億美元。泰它西普的機會可見一斑。
4）干燥綜合征（pSS）嶄露頭角
泰它西普的特點在于，其有望在多個領域成為FIC。干燥綜合征就是其中之一。
干燥綜合征的臨床表現(xiàn)多樣，從輕度癥狀如干眼癥、口干癥及腮腺腫大等典型干燥癥狀，到可能涉及多器官系統(tǒng)的嚴重全身性癥狀，包括關節(jié)炎、關節(jié)痛、肌痛、肺部疾病、消化道疾病、神經(jīng)疾病及淋巴瘤。目前，尚未有針對該適應癥的生物制劑獲批上市。
泰它西普有望成為該治療領域的領先藥物。一方面，其在美國的3期臨床試驗已經(jīng)獲批，進度處于行業(yè)領先地位；另一方面，其臨床數(shù)據(jù)優(yōu)于當前唯一的生物制劑競品VAY736。
2期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)安慰劑調(diào)整的最小二乘法分析，泰它西普160mg組在第24周的ESSDAI評分較基線變化值為-4.3，而VAY736的相應變化值為-1.92。
據(jù)中泰證券的研究報告預測，全球干燥綜合征患者發(fā)病人數(shù)在2025年將達到409.28萬人。顯然，在這一領域，泰它西普的市場潛力非常巨大。
5）更多領域正在突圍
上述適應癥只是泰它西普潛力的冰山一角，目前其正在探索的適應癥總共達到8個，且都顯示出進度和療效上的優(yōu)勢。
例如，在類風濕性關節(jié)炎（RA）適應癥方面，泰它西普的臨床預期正在加速實現(xiàn)。2023年11月15日，公司在美國風濕病學會（ACR）年會上公布了泰它西普治療RA的3期臨床試驗結果。數(shù)據(jù)顯示，在24周時，與安慰劑組相比，泰它西普組的ACR20應答率達到60%，較安慰劑組的26.9%有顯著提高，最終數(shù)值實際上與藥物修美樂（59%）相媲美。
在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病領域，全球已有四款創(chuàng)新生物藥上市，包括針對補體系統(tǒng)的C5靶向藥、針對B細胞的CD19單抗伊布利珠單抗、IL6R單抗薩特利珠單抗。泰它西普目前處于國內(nèi)3期臨床階段，以其機制創(chuàng)新和進度位于行業(yè)第一梯隊。
在備受關注的IgA腎病領域，泰它西普同樣是一個有潛力的競爭者。2期臨床數(shù)據(jù)顯示，240mg泰它西普，每周一次，共計24周的治療，可以使IgA腎病患者的平均尿蛋白定量下降49%，這一下降比例在目前在研藥物中屬于領先水平。
展望未來，泰它西普的適應癥有望繼續(xù)擴展。
雖然泰它西普的首個專利預期2028年6月到期，但泰它西普有一系列的專利，有的已授權，有的正在申報過程中。因此，評價泰它西普的專利保護期不能用第一個專利的到期時間作為標準。
更為重要的是，創(chuàng)新藥關鍵的知識產(chǎn)權不僅是專利，更包括藥品試驗數(shù)據(jù)保護（RDP）。比如最早實行RDP制度的美國，其規(guī)定自生物創(chuàng)新藥上市日起，12年內(nèi)FDA不得批準仿制藥的上市申請。
因此，專利問題并不是影響泰它西普價值的關鍵。簡單來說，在海外歐美等發(fā)達國家市場，即便仿制藥企熬的過泰它西普的專利，但也躲不過RDP。就目前而言，泰它西普所面臨的任務，是逐步將這些預期轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實。
02 符合預期的經(jīng)營與市場的過度焦慮
當然，因為目前處于財報發(fā)布前的信息真空期，加上低迷的市場，投資者對榮昌生物有所焦慮也不奇怪。但就目前來看，在經(jīng)營層面，榮昌生物的表現(xiàn)是符合預期的。
在今日的電話會議上，榮昌生物表示，公司的資金儲備仍然足夠。
根據(jù)公司透露，目前賬上還有相當數(shù)量的現(xiàn)金儲備，并且公司還有充足的銀行授信；另外，公司還有新的銀行合作在啟動。充分考慮公司明年和后年的財務規(guī)劃，公司整體安全邊際較高。
與此同時，公司的商業(yè)化進展順利，雖然半年報尚未披露，但公司表示目前的營收符合預期。
未來，榮昌生物的商業(yè)化有望進入快車道：
第一，目前公司的商業(yè)化團隊效率在大幅提升；
第二，市場準入難度在降低；
第三，醫(yī)生、患者的教育都已經(jīng)非常充分。
換句話說，公司此前資源的積累，將會在未來持續(xù)變現(xiàn)。在這一背景下，市場對于榮昌生物資金的焦慮，可能是過度的。
至于市場關注的BD落地問題，是既要、還要的問題。一方面，企業(yè)需要尋找合適的合作伙伴，以最大化分子藥物的價值；另一方面，企業(yè)也要爭取獲得足夠高的權益，以確保企業(yè)價值的最大化。
因此，在預期與落地之間，需要公司不斷去溝通與談判。目前，公司仍在積極爭取BD項目的達成。
榮昌生物是否真如二級市場預期中那么悲觀，可能要讓子彈再飛一會。