文｜動脈網(wǎng)
近期，國內小分子腫瘤藥迎來了史上最大一筆BD交易。
6月14日，亞盛醫(yī)藥與武田制藥就奧雷巴替尼達成獨家許可協(xié)議，亞盛醫(yī)藥將收到“1億美元選擇權付款+最高約12億美元潛在選擇權&里程碑付款+雙位數(shù)比例特許權使用費”。同時，武田制藥將認購亞盛醫(yī)藥新發(fā)行的7500萬美元股份，成為公司第二大股東。
這并不是武田第一次License in中國創(chuàng)新藥管線，早在2023年1月，武田就以11.6億美元拿下和黃醫(yī)藥呋喹替尼的全球權益，而在近日，呋喹替尼正式獲批進入歐洲市場，成為首個成功出海美國、歐洲兩大標桿市場的中國原創(chuàng)新藥。
事實上，近期與中國創(chuàng)新藥合作密切的日本藥企不只有武田，在過去一年里，包括第一三共、安斯泰來、衛(wèi)材、大鵬藥品、中外制藥等均有BD中國創(chuàng)新藥的經(jīng)歷。以大鵬藥品為例，2024年3月，其與海和藥物就谷美替尼片達成獨家許可協(xié)議，三個月后，該藥正式在日本獲批上市。
而在中日藥企頻繁往來的背后，行業(yè)人士也開始猜測：日本藥企隱隱有成為中國創(chuàng)新藥管線超級大買家的趨勢。這并非沒有依據(jù)，根據(jù)多家日本大藥企2023年企業(yè)報告書披露，“未來五年，海外銷售收入比例計劃超過50%，其中海外業(yè)務主要指中國業(yè)務”。
不看中藥看創(chuàng)新藥，日本藥企為何變心了？
在創(chuàng)新藥之前，日本藥企更關注的其實是中國的中藥。
以津村制藥為例，2021年4月，津村制藥花費12億元收購了中藥飲片企業(yè)天津盛實百草中藥科技有限公司；2023年3月，津村制藥增資新建了天津中藥產業(yè)基地項目；一個月后，津村制藥又以2.5億元收購中國知名中醫(yī)藥品牌紫光辰濟。據(jù)悉，津村藥業(yè)目前已在中國建立了70多個GAP（中藥材生產質量管理規(guī)范）藥材種植基地，相比之下，同仁堂只有12個GAP基地，數(shù)量相差懸殊。
而除了津村，久光制藥、太田胃散、三井物產、樂敦制藥等日本巨頭均有頻繁收購中國中藥企業(yè)的經(jīng)歷。比如樂敦制藥，2024年4月，其就與三井物產共同斥資5.94億美元收購了中醫(yī)藥企業(yè)“余仁生”（Eu Yan Sang）86%的股份。
當然，在大量收購背后，日本藥企也因此賺的盆滿缽滿。據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)如今全球有70%以上的中藥專利，已經(jīng)被日本的“漢方藥”所占據(jù)，而在日本6萬家藥店中，經(jīng)營漢方制劑的達80%以上。
不過，這并沒有引起日本TOP10藥企的過多關注，包括武田、大?？毓?、安斯泰來、第一三共等，當前均沒有在中藥上有相關布局，反倒對中國創(chuàng)新藥產生了濃厚的興趣，并且來勢洶洶。那么，背后的原因到底是什么呢？
首先是囿于日本中藥激烈的競爭環(huán)境。據(jù)統(tǒng)計，日本目前漢方藥企業(yè)超過200家，中成藥國際市場每年160億至200億美元的份額中，日本占據(jù)了80%以上的份額，但這主要集中在津村、Kracie等頭部企業(yè)，后來者很難再分到一杯羹。另外，日本漢方藥過快的擴張也使得行業(yè)近期問題不斷，比如小林制藥致死事件，以及知名腸胃藥“正露丸”因篡改試驗數(shù)據(jù)被責令停產停售等，這都為漢方藥帶來了不少爭議。
圖1.2020-2023年中國創(chuàng)新藥IPO融資總額及BD交易額情況（數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方 ）
其次是中國創(chuàng)新藥正掀起“出海潮”，BD持續(xù)火熱。2023年，中國創(chuàng)新藥有兩項關鍵數(shù)據(jù)格外引人注目：一是License-out交易數(shù)量，據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，2023年我國有近70筆創(chuàng)新藥License-out交易，數(shù)量較2022年增長32%，并首次超過license in項目數(shù)量；二是BD交易金額，2023年中國創(chuàng)新藥企業(yè)通過項目BD獲得的首付款總額到達210.21億元，首次超過IPO渠道募資總額，并且是后者的近兩倍。這都為日本藥企大闊步進入中國市場提供了前所未有的契機。
最后則是中日藥企在疾病研究領域的高度相似性。據(jù)悉，武田近期License in的兩款中國創(chuàng)新藥奧雷巴替尼和呋喹替尼，以及大鵬藥品引進的谷美替尼均為抗腫瘤藥物，而腫瘤也是中日藥企重點關注的管線之一。據(jù)《Global Oncology Trends 2023: Outlook to 2027》顯示，2022年，總部在中國的公司開發(fā)的在研產品占腫瘤研發(fā)管線的23%，高于五年前的10%和2007年的3%，首次超過歐洲。當然日本也是如此，TOP10藥企均在腫瘤領域有大量布局，并且也是其收入的主要來源。
所以綜合來看，在當前特定的市場環(huán)境下，日本藥企很有可能成為中國創(chuàng)新藥并購和BD的重要力量。事實上，當前已經(jīng)有一些苗頭，除了頻繁的BD交易之外，在國內各大會議及展會中，日本藥企的身影也明顯增多。同時，大量中國企業(yè)代表往來日本的次數(shù)也在增加。
日本藥企的崛起，離不開“買買買”
眾所周知，日本是全球第三大藥品市場。根據(jù)Credovo雜志文章《Drug Development Strategy in Japan 2021》顯示，2020年日本醫(yī)藥市場達到1360億美元。而在2023年度《全球制藥企業(yè)50強》中，日本也占據(jù)六席，分別是武田、安斯泰來、大冢、第一三共、中外制藥和衛(wèi)材。
圖2.2023年4月-2024年3月日本十大藥企經(jīng)營情況（數(shù)據(jù)來源：AnswersNews ）
當然，這一切離不開日本藥企在收并購端上的巨大付出。據(jù)悉，在日本醫(yī)藥史上，曾有兩筆重磅BD交易，一筆來自于武田，其在2019年以“蛇吞象”姿態(tài)花費640億美元收購了夏爾，而這次交易不僅坐實了全球“罕見病巨頭”的王座，也使得武田躋身全球前二十藥企之列；另外一筆則來自于第一三共，其與阿斯利康共同開發(fā)的最強ADC藥物DS-8201，使其一躍成為日本市值最高的藥企。
而一直到當下，日本藥企對全球創(chuàng)新藥資產仍在開啟瘋狂“買買買”的模式。2023年5月，安斯泰來耗費59億美元收購IVERIC Bio；2023年10月，協(xié)和麒麟耗資4.776億美元收購Orchard Therapeutics；2024年5月，旭化成以約11億美元收購Callidita......諸如此類的交易案例還有很多。
這從日本藥企管線構成也能明顯感知這一趨勢。根據(jù)報告顯示，日本TOP10藥企管線交易合作比例明顯高于自主研發(fā)，其中武田、中外制藥、安斯泰來、衛(wèi)材、小野制藥和協(xié)和麒麟交易合作比例接近60%。
那么，到底是什么原因讓日本藥企一直熱衷于“買買買”呢？
據(jù)悉，在日本醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展史上，曾有兩次集體出海的經(jīng)歷。第一次要追溯到上世紀80年代，隨著日本經(jīng)濟增長減緩，以及老齡化問題愈發(fā)嚴重，日本政府開始控制藥價，從1988年起，日本全國藥價每兩年降一次，每次平均降幅超過6%。而受此影響，日本多家藥企國內業(yè)務大幅下滑，為了謀求生存及發(fā)展，只能加速海外擴張，“Me-too”時代正式開啟。
也正是在這一時代之下，日本藥企迎來全面爆發(fā)，企業(yè)規(guī)模迅速擴大，并在2010年左右到達頂峰，以武田、第一三共為代表的五大藥企先后進入全球TOP30。對此，行業(yè)人士表示，“日本企業(yè)當年Me-too藥出海的成功壯舉就連他們自己也很難再復制?！?/p>
或許是過于成功，直接損害了美國藥企的商業(yè)化利益，所以隨之而來的便是FDA對Me-too藥物的審批收緊。2010年，Me-too藥先后進入專利懸崖期，日本諸多藥企銷售和利潤大幅下跌。
而正是在這一迷茫時期，日本藥企的第二次集體出?！轮扑幊龊ｉ_始出現(xiàn)苗頭。這主要是從2008年開始，在這一年，武田以88億美元收購了美國Millennium Pharmaceuticals；衛(wèi)材以40億美元收購了美國的MGI Pharma；第一三共則是以46億美元收購了蘭伯西......日本藥企借助仿制藥紛紛進軍海外市場，據(jù)日本厚生省(MHLW)統(tǒng)計，2019年，日本仿制藥替代率已達72.6%。
這一切并非偶然。對此，某專業(yè)人士向動脈網(wǎng)分析了日本藥企收并購的成功經(jīng)驗，他談道，“除了特定時代因素之外，日本藥企本身的產品累計以及本土市場的逐步開放，都為日本藥企收并購提供了先決條件。此外，日本長達半個世紀摸索出來的收并購模式——以創(chuàng)新藥進入發(fā)達市場，通過戰(zhàn)略性收并購，成立合資公司找到商業(yè)化切入口，利用其在當?shù)氐臓I銷網(wǎng)絡快速打開市場，后期逐步形成獨立公司運作，也為其降低了交易風險，打開了更多可能性”。
中國創(chuàng)新藥，日本藥企的下一站
從過往來看，美國創(chuàng)新藥一直是日本藥企收并購的“主戰(zhàn)場”，這一方面是因為美國擁有更多的成熟管線，能夠在提升研發(fā)能力的同時，也能擴大產品組合；另一方面則是基于市場拓展層面的考慮，通過美國這一巨大的商業(yè)平臺和市場入口，能夠幫助日本藥企更快向全球市場擴張。
但在當前競爭激烈的大環(huán)境下，日本藥企也希望能夠開拓除美國之外的第二大交易市場，而從近幾年的交易次數(shù)及金額來看，他們主要將目光放在了中國。根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫不完全統(tǒng)計，在2018-2020這三年，中日藥企之間的授權交易達到23項，涉及總金額超300億元。再加上近期多筆大額交易，日本藥企與中國創(chuàng)新藥市場往來愈發(fā)頻繁。
當然，這一切是有一定基礎的。首先對于日本藥企來說，進入中國創(chuàng)新藥市場，不只是為了擺脫對于美國單一市場的依賴，另外還有很關鍵的一點在于中國創(chuàng)新藥開始出現(xiàn)更多有確定性的管線，這將在一定程度上彌補由于產品專利懸崖而造成的市場損失。
以武田為例，此次引進亞盛醫(yī)藥的奧雷巴替尼，實際上就是對自身血液瘤管線的一次補缺和延續(xù)，這是因為武田的全球第一款三代BCR-ABL抑制劑泊那替尼的專利將于2026年左右過期，而奧雷巴替尼剛好可以無縫銜接泊那替尼專利懸崖帶來的損失。當然，奧雷巴替尼也完全能夠在市場中站住腳，其不僅針對一代和二代BCR-ABL抑制劑有明顯的代際優(yōu)勢，而且對普納替尼、阿思尼布等耐藥或者無效的CML患者依然有效，且安全性大幅提升，是潛在的10億美元分子，銷售峰值估計10-15億美元。
而除了有確定性的優(yōu)質管線，中國創(chuàng)新藥市場逐漸開放的合作模式也讓日本藥企頗為青睞。就在武田與亞盛此次的合作中，除了管線交易，武田還入股亞盛，成為其第二大股東，而這種方式不僅使投資方可以用較小的代價獲得話語權，還能夠給目標公司提供續(xù)命機會，利于雙向BD。事實上，此種方式在中國創(chuàng)新藥市場已經(jīng)有成熟案例，比如2019年安進27億美金入股百濟神州成為公司第一大股東；2022年賽諾菲6億歐元入股信達生物等。
當然，對于中國創(chuàng)新藥來說，走向日本也不失為一個好的選擇。首先，中日在醫(yī)藥政策、基因、疾病譜等方面都有很多相似性；其次日本也擁有一定體量的大藥企，買方很多并且意愿也很強，當前正在向中國創(chuàng)新藥市場靠攏；最后一點則體現(xiàn)在經(jīng)濟效益上，中日距離較近，無論是時間成本還是金錢成本，都能有所壓縮。不過，地緣政治以及國家政策方面的間斷性影響也不容忽視。
但無論怎樣，可以確定的是，中日藥界之間的“聯(lián)姻”將在未來大范圍發(fā)生，中國創(chuàng)新藥出海和BD也都將因此獲利。