文|氨基觀察
自2022年下半年以來，F(xiàn)Rα ADC（葉酸受體α抗體藥物偶聯(lián)物）領(lǐng)域的好消息，接踵而至。
當(dāng)年11月15日，Immunogen公司長期研發(fā)的FRα ADC藥物Elahere獲得FDA的加速批準(zhǔn)上市，這不僅為公司贏得了“首創(chuàng)新藥”的榮譽，也標(biāo)志著醫(yī)藥界又成功開發(fā)了一個可成藥的靶點。
Elahere上市，也意味著FRα作為藥物靶點的有效性得到了證實。緊隨其后，Immunogen公司超出預(yù)期的財務(wù)報告進一步提升了市場對FRα ADC的期待值，銷量增長極大地推動了Immunogen公司的股價，并最終促成了其被艾伯維以超過100億美元的價格收購。
這些積極因素共同作用，吸引了眾多藥企進入FRα領(lǐng)域。然而，盡管Elahere已經(jīng)證明了FRα靶點的潛力并確立了其FIC身份，但其他后來者仍面臨較大的不確定性。
2024年7月1日，衛(wèi)材公司宣布，其FRα ADC藥物MORAb-202被百時美施貴寶退回，此前雙方達(dá)成的價值31億美元的BD合作，突然終止。
這不僅意味著，與Elahere齊名的“FRα ADC三劍客”中，除了Elahere，其他競爭者都遭遇了挫折。即歷經(jīng)幾十年磨難，藥企要想在FRα ADC領(lǐng)域取得成功仍然并非易事。
同時，這也進一步提醒市場，科學(xué)的發(fā)展并非線性，成功不能被規(guī)劃。在最樂觀的市場預(yù)期下，潛在的不確定性與挑戰(zhàn)也可能正在悄然醞釀。
/ 01 / 一次“失敗”的逆襲
原本，在外界看來，MORAb-202會是一個逆襲者。
從90年代開始，F(xiàn)Rα被醫(yī)學(xué)界逐步認(rèn)識，并被視為理想的成藥靶點。然而，此后的發(fā)展卻是一波三折，經(jīng)歷重重挫折。
單抗、小分子偶聯(lián)藥物研發(fā)紛紛折戟，讓FRα被冠以“巨頭絞肉機”的稱號，衛(wèi)材也在此倍嘗敗績。
2013年，衛(wèi)材開發(fā)靶向FRα的人源化單抗farletuzumab，在一項針對上皮性卵巢癌患者III期試驗中，相比于化療，farletuzumab沒能達(dá)到主要終點。而后，在另一項針對肺癌患者的臨床試驗中，farletuzumab同樣以失敗告終。
不過，衛(wèi)材并沒有放棄該抗體，而是嘗試用ADC技術(shù)去做新的嘗試。具體而言，衛(wèi)材將其開發(fā)成ADC藥物MORAb-202的彈頭，毒素則采用艾日布林，二者之間通過可裂解連接子相連。
看起來，這讓MORAb-202重新具備了想象空間。畢竟，盡管farletuzumab鎩羽而歸，但其它選手也并未在FRα靶點領(lǐng)域徹底突圍。
在MORAb-202之前，進度領(lǐng)先的也僅有ImmunoGen的IMGN853。所以，百時美施貴寶伸出橄欖枝：
2021年6月，百時美施貴寶以6.5億美元首付款（其中2億美元為研發(fā)費用）、24.5億美元里程碑，與衛(wèi)材就MORAb-202的開發(fā)與商業(yè)化達(dá)成合作。
只是，隨著退貨的發(fā)生，MORAb-202的逆襲故事也遭遇了挫折，其前景也蒙上了一層不確定的陰霾。
/ 02 / 真相是什么？
從衛(wèi)材口徑來看，退貨是因為百時美施貴寶在全球戰(zhàn)略協(xié)作中持續(xù)進行產(chǎn)品組合的優(yōu)先級排序工作。換句話說，MORAb-202在百時美施貴寶眼中，可能并沒有那么重要。
這意味著，MORAb-202并非臨床失敗。的確，就目前信息來看，MORAb-202仍是一個潛力選手。
Elahere的bug之一是患者群體較窄，只對高度表達(dá)FRα的患者有效。而這類患者只占據(jù)卵巢癌人群的35-40%，對于更多的FRα中低表達(dá)患者，Elahere束手無策。
此外，Elahere還存在安全性的bug。毒性問題是所有FRα藥物的隱憂，Elahere也不例外。其中，眼毒性更是不能忽視的問題，一名患者因視力障礙而終止治療。為了提醒人們注意這一副作用，F(xiàn)DA直接給Elahere打上了黑框警告。
而根據(jù)MORAb-202在2022年ASCO會上公布的數(shù)據(jù)情況來看，其并不存在Elahere的缺點。一方面，MORAb-202對FRα表達(dá)低于50%的患者也有效，另一方面也沒有眼毒性的問題。
也正因此，雖然遭遇退貨，衛(wèi)材似乎仍對MORAb-202抱有期待，表示將以高優(yōu)先級去推進研發(fā)。
當(dāng)然，MORAb-202也并非高枕無憂。從ASCO公布的數(shù)據(jù)來看，間質(zhì)性肺病/肺炎是最常見的治療相關(guān)不良事件，分別有37.5%和66.7%的較低和較高劑量組患者在任何嚴(yán)重程度上受到影響。
雖然3/4級嚴(yán)重性級別的不良事件只有1例，但考慮到隊列2的樣本量只有21人，所有MORAb-202如何做劑量優(yōu)化，達(dá)到益處/風(fēng)險和風(fēng)險的平衡，還是一個值得考量的事情。
畢竟如果MORAb-202完全具備競爭力，百時美施貴寶必然不會主動退貨。
首先，在O藥競爭力衰退的情況下，百時美施貴寶亟需新增長引擎。也正因此，近年來不管是在ADC領(lǐng)域，還是其它領(lǐng)域，百時美施貴寶都在大力布局。
目前，包括輝瑞等藥企表示，并購可能需要緩一緩，百時美施貴寶則表示，如果有好的標(biāo)的，仍然準(zhǔn)備繼續(xù)并購。換句話說，為了增長，百時美施貴寶不會輕易放手一個潛力分子。
其次，F(xiàn)Rα ADC的市場潛力不容忽視。去年第三季度，在僅有卵巢癌突破的情況下，Elahere美國凈銷售額為1.052億美元。而Elahere的前景，不只有卵巢癌，根據(jù)《Oncotarget》上的一篇文獻數(shù)據(jù)，F(xiàn)Rα在非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌、上皮性卵巢癌中過表達(dá)的比例分別約為14-74%、72-100%、20-50%、76-89%。在引進MORAb-202后，百時美施貴寶也在腹膜癌和小腸癌、非小細(xì)胞癌等適應(yīng)癥領(lǐng)域進行了探索。
因此，在這一背景下，百時美施貴寶放棄MORAb-202，并不一定表示其臨床失敗，但卻意味著百時美施貴寶認(rèn)為其競爭力有限。
/ 03 / 殺死你的不是絕望
事實上，F(xiàn)Rα ADC領(lǐng)域的故事與事故一直并存。
此前，Elahere、MORAb-202以及Sutro的STRO-002被視為“FRα ADC三劍客”。Elahere在進度方面毫無懸念，MORAb-202、STRO-002則是作為潛在顛覆者的身份出現(xiàn)。
但早在2023年初，STRO-002便率先出現(xiàn)了翻車的一幕。
此前，STRO-002宣稱自己的優(yōu)勢在于能夠無論FRα表達(dá)水平如何都能有效，但實際卻并非如此。
2023年1月9日，STRO-002公布的最新臨床數(shù)據(jù)顯示，41名卵巢癌患者中，在FRα中高表達(dá)（ TPS > 25%）的患者中，客觀緩解率達(dá)到38%，略高于IMGN853的32%。但在中位持續(xù)緩解時間上，STRO-002為5.5個月，略低于IMGN853的6.9個月。即便只看高表達(dá)（TPS>75%）患者，STRO-002的客觀緩解率也只有40%，優(yōu)勢并不明顯。
在安全性方面，STRO-002雖沒有出現(xiàn)眼毒性，但也有著屬于自己的困擾。STRO-002與 70%的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)。
隨著Elahere的上岸，看起來沒有太大優(yōu)勢的STRO-002，商業(yè)價值大打折扣。SUTRO的股價也較2021年最高點已經(jīng)蒸發(fā)近90%。
眼下，MORAb-202同樣遭遇了變故。這進一步告訴市場，F(xiàn)Rα ADC賽道逐漸起風(fēng)是事實，但對于所有藥企來說，這絕對不會是一次輕松的征程。
這也進一步提醒市場，任何時候，藥企都需要保持清醒的頭腦，客觀看待早期臨床數(shù)據(jù)、理性看待重大BD交易，并做好充分的準(zhǔn)備，以應(yīng)對可能的困難和挑戰(zhàn)。
因為，有時候，殺死你的并不是絕望，而是盲目的樂觀。