文|動(dòng)脈網(wǎng)
近日，波士頓科學(xué)宣布以11.6億美元收購(gòu)美國(guó)上市公司Silk Road Medical。消息發(fā)布后，Silk Road股價(jià)大漲23.8%。據(jù)悉，Silk Road Medical主要開發(fā)用于經(jīng)頸動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)式（TCAR）的創(chuàng)新器械，以治療頸動(dòng)脈狹窄及預(yù)防腦卒中。
資料顯示，頸動(dòng)脈狹窄是一種頸部血管血流動(dòng)力學(xué)紊亂疾病，是缺血性腦卒中的重要成因。而腦卒中的致殘率、死亡率極高，中國(guó)每5位死者中至少有1人的死因是腦卒中。臨床證據(jù)表明，通過適當(dāng)?shù)脑\斷和治療，頸動(dòng)脈狹窄引起的腦卒中大多可以預(yù)防。
此前，頸動(dòng)脈狹窄的手術(shù)治療方式包括頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）和頸動(dòng)脈支架置入術(shù)（CAS）。其中，頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）是一種去除動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、重建正常管腔和血流的“金標(biāo)準(zhǔn)”術(shù)式；頸動(dòng)脈支架置入術(shù)（CAS）則是創(chuàng)傷更小、恢復(fù)更快的介入治療方式。
多年以來(lái)，醫(yī)學(xué)界一直在探討哪種術(shù)式治療頸動(dòng)脈狹窄更有優(yōu)勢(shì)，臨床上關(guān)于頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）與頸動(dòng)脈支架置入術(shù)（CAS）的對(duì)比研究也層出不窮。但是，兩種術(shù)式各有優(yōu)勢(shì)，也各有短板，兩者均未展露出壓倒性的優(yōu)勢(shì)。
2015年，Silk Road Medical開始在美國(guó)市場(chǎng)推廣經(jīng)頸動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)式（TCAR）。至此，頸動(dòng)脈狹窄有了第三種治療術(shù)式。截至目前，Silk Road Medical已聯(lián)合臨床專家在多個(gè)期刊上發(fā)表研究結(jié)果，證明TCAR術(shù)式的安全性與有效性。受益于此，醫(yī)學(xué)界與產(chǎn)業(yè)界越來(lái)越認(rèn)可TCAR術(shù)式。
本次波士頓科學(xué)溢價(jià)收購(gòu)Silk Road Medical，或許就是因?yàn)樗麄冋J(rèn)為TCAR術(shù)式將成為頸動(dòng)脈狹窄的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。而收購(gòu)唯一擁有TCAR術(shù)式獲批產(chǎn)品的Silk Road Medical，有望獨(dú)吞整個(gè)頸動(dòng)脈狹窄市場(chǎng)。
但是，也有臨床專家表示：目前評(píng)價(jià)三種術(shù)式孰優(yōu)孰劣，為時(shí)尚早。三大術(shù)式的競(jìng)爭(zhēng)，才剛剛開始。
三大術(shù)式爭(zhēng)鋒，誰(shuí)將獨(dú)占鰲頭？
在醫(yī)療器械的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中，創(chuàng)新術(shù)式往往是最犀利的武器。
例如，冠脈狹窄市場(chǎng)，最初常用的介入治療術(shù)式是冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)，對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品為心臟支架。很長(zhǎng)一段時(shí)間，心臟支架獨(dú)占市場(chǎng)，相關(guān)企業(yè)的營(yíng)收也實(shí)現(xiàn)暴漲。之后，有企業(yè)聯(lián)合臨床專家創(chuàng)新出冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)，該術(shù)式對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品冠脈藥物球囊隨即開始與心臟支架搶奪市場(chǎng)，并取得明顯成效。
頸動(dòng)脈狹窄市場(chǎng)，目前的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)就有演變?yōu)樾g(shù)式競(jìng)爭(zhēng)的苗頭。
關(guān)于三種術(shù)式的對(duì)比情況
● 頸動(dòng)脈手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)——頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）
關(guān)于頸動(dòng)脈狹窄的治療，最先出現(xiàn)的手術(shù)術(shù)式是頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）。20世紀(jì)50年代，Michael Ellis DeBakey完成第一例CEA手術(shù)后，越來(lái)越多的臨床醫(yī)生開始探索、應(yīng)用CEA。
根據(jù)CEA的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果，相較于藥物治療，CEA治療并沒有顯示出充分的安全性和有效性。在樣本量?jī)H20例的一項(xiàng)早期研究中：手術(shù)組死亡7例（術(shù)后圍手術(shù)期死亡3例），非手術(shù)組死亡10例。雖然治療效果并不如人意，但醫(yī)學(xué)界并沒有停止對(duì)這一術(shù)式的研究。
經(jīng)過40年的發(fā)展，醫(yī)生開始對(duì)頸動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，并規(guī)范了術(shù)式，這大幅提升了CEA的安全性與有效性。目前，CEA已經(jīng)成為頸動(dòng)脈外科治療的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床上也形成了中重度狹窄以手術(shù)治療為主，輕度狹窄以藥物治療為主的頸動(dòng)脈狹窄治療思路。
具體操作上，CEA術(shù)式是在患者脖子鎖骨處橫向或斜向切一道開口，切口長(zhǎng)度為6-8厘米，部分患者的切口需8-10厘米。通過切口暴露出頸動(dòng)脈血管后，醫(yī)生可使用主動(dòng)脈阻斷鉗阻斷血流，接著切開血管、剝離斑塊，再?zèng)_洗和縫合血管，最后逐層關(guān)閉切口。
頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)（CEA）手術(shù)示意圖
顯而易見，CEA術(shù)式能夠完整剝離斑塊，復(fù)發(fā)率低，但創(chuàng)傷較大。在CEA術(shù)式發(fā)展完善的數(shù)十年里，介入理念與介入治療也在悄悄萌芽，一部分醫(yī)生也嘗試探索頸動(dòng)脈狹窄領(lǐng)域的介入治療方式。
● 微創(chuàng)介入療法CAS出現(xiàn)，突襲CEA
1993年，臨床上出現(xiàn)了較為成熟的頸動(dòng)脈支架置入術(shù) （CAS）：醫(yī)生在患者大腿根部的股動(dòng)脈處進(jìn)行穿刺，將導(dǎo)絲、導(dǎo)管從血管引導(dǎo)進(jìn)入頸動(dòng)脈狹窄處，并將頸動(dòng)脈支架送入病變部位。之后，支架將斑塊撐開，使狹窄處的血管腔增大，恢復(fù)流向大腦的血液。
頸動(dòng)脈支架置入術(shù)（CAS）手術(shù)示意圖
相較于頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)（CEA），頸動(dòng)脈支架置入術(shù) （CAS）具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)時(shí)間短、無(wú)需全身麻醉、降低部分CEA相關(guān)的不良事件等特點(diǎn)。但是，頸動(dòng)脈支架置入術(shù) （CAS）也存在其局限性，如CAS術(shù)后斑塊仍存在，可能引發(fā)腦卒中，術(shù)后患者需長(zhǎng)期服用抗凝藥物等。
值得一提的是，CAS初期的安全性也處于較低水平，但隨著手術(shù)流程日益規(guī)范，臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)越來(lái)越豐富，手術(shù)適應(yīng)癥的選擇越來(lái)越科學(xué)，CAS的安全性持續(xù)提升。根據(jù)公開發(fā)表的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，CAS手術(shù)30天死亡和卒中的比例從2000年的2.9%降到2008年的0.6%。
當(dāng)頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)（CEA）成為金標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，頸動(dòng)脈支架置入術(shù)（CAS）也較為成熟后，兩者之爭(zhēng)開始了。
2004年，一項(xiàng)關(guān)于CEA高風(fēng)險(xiǎn)患者的CEA與CAS對(duì)照研究（SAPPHIRE）完成，結(jié)果顯示：對(duì)于CEA高風(fēng)險(xiǎn)患者，CAS優(yōu)于CEA。但在2006年-2010年開展的三項(xiàng)大樣本多中心隨機(jī)試驗(yàn)中，結(jié)果均顯示CEA優(yōu)于CAS。
2001-2010年關(guān)于CEA術(shù)式與CAS術(shù)式的部分對(duì)比研究項(xiàng)目
2010年，一項(xiàng)更大規(guī)模的多中心隨機(jī)對(duì)照研究完成。該研究納入2502例癥狀性和無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示：CEA與CAS兩組之間沒有顯著性差異，但CAS的術(shù)中卒中率高于CEA，而CEA的圍手術(shù)期心梗發(fā)生率更高。
截至目前，關(guān)于CEA與CAS的對(duì)比研究仍在持續(xù)，兩者也均為顯示出壓倒性的優(yōu)勢(shì)。CEA的配套產(chǎn)品為剪刀、止血夾、顯微鑷、主動(dòng)脈阻斷鉗、骨膜剝離器等外科手術(shù)產(chǎn)品；CAS的配套產(chǎn)品為導(dǎo)管、導(dǎo)絲、頸動(dòng)脈支架、頸動(dòng)脈球囊擴(kuò)展導(dǎo)管等產(chǎn)品，價(jià)格更高，市場(chǎng)空間更大，廠商的市場(chǎng)推廣預(yù)算也更高。
在廠商的大力推廣及介入理念的推動(dòng)下，CAS在我國(guó)的應(yīng)用更廣。根據(jù)腦防委的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：2019 年，全國(guó)卒中基地醫(yī)院完成6280例CEA和19688例CAS，CAS約CEA數(shù)量的3倍。但在美國(guó)，情況相反，CEA手術(shù)數(shù)量約是CAS的7倍。
● 兩強(qiáng)爭(zhēng)霸下的機(jī)遇：TCAR
就在CAS與CEA爭(zhēng)奪市場(chǎng)的背景下，Silk Road Medical找到了新的市場(chǎng)機(jī)遇。其發(fā)現(xiàn)：多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，CAS組術(shù)后30天死亡率或卒中率明顯高于CEA組。針對(duì)這一臨床痛點(diǎn)，Silk Road Medical聯(lián)合臨床專家于2012年開創(chuàng)出了經(jīng)頸動(dòng)脈順行血運(yùn)重建（TCAR）技術(shù)。
TCAR 產(chǎn)品組合
資料顯示，Silk Road Medical創(chuàng)新推出的TCAR手術(shù)結(jié)合了CAS與CEA兩種技術(shù)，既包括頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)（CEA）的直視下頸總動(dòng)脈夾閉術(shù)，又包含頸動(dòng)脈支架置入術(shù)（CAS）的局部麻醉和支架植入術(shù)。兩相結(jié)合之下，TCAR手術(shù)不僅具備微創(chuàng)手術(shù)的特點(diǎn)，還能明顯降低術(shù)后30天卒中、死亡和心梗的風(fēng)險(xiǎn)。
截至目前，全球市場(chǎng)上僅有Silk Road Medical獲批了TCAR手術(shù)核心配套產(chǎn)品：ENROUTE逆流血栓保護(hù)裝置和ENROUTE頸動(dòng)脈支架系統(tǒng)。ENROUTE逆流血栓保護(hù)裝置用于直接進(jìn)入頸總動(dòng)脈并啟動(dòng)臨時(shí)血流逆轉(zhuǎn)；ENROUTE頸動(dòng)脈支架系統(tǒng)是一款自擴(kuò)張、自錐形支架，可經(jīng)頸動(dòng)脈進(jìn)入病變部位，提升準(zhǔn)確性。
一項(xiàng)關(guān)于TCAR與頸動(dòng)脈狹窄金標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式CEA的對(duì)比研究顯示：盡管接受TCAR的患者有更高的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，但TCAR和CEA的住院卒中/死亡率相似。該研究選取了美國(guó)血管外科協(xié)會(huì)的VQI數(shù)據(jù)庫(kù)中2016年1月至2018年3月期間的1182例TCAR和10797例CEA進(jìn)行分析。
圖片來(lái)自Endovascular Today
在另一項(xiàng)研究中，相比于頸動(dòng)脈支架植入術(shù)（CAS），TCAR的腦中風(fēng)、圍術(shù)期死亡率發(fā)生率、顱腦神經(jīng)損傷率更低；兩者在術(shù)后30d、1年中風(fēng)及死亡率無(wú)差異。
基于這一系列臨床研究數(shù)據(jù)，TCAR顯示出了代替頸動(dòng)脈支架植入術(shù)（CAS）的潛力。美國(guó)市場(chǎng)也驗(yàn)證了這一點(diǎn)：在美國(guó)血管外科協(xié)會(huì)VQI數(shù)據(jù)庫(kù)中，2016年至2018年，TCAR手術(shù)量呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)；CAS則呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。
VQI中TCAR和CAS使用數(shù)量的趨勢(shì)，圖片來(lái)自Endovascular Today
從現(xiàn)有數(shù)據(jù)看，與金標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式CEA相比，TCAR擁有相似的死亡率/卒中率，且具有微創(chuàng)介入等優(yōu)勢(shì)；與微創(chuàng)介入術(shù)式CAS相比，TCAR擁有同樣的微創(chuàng)介入優(yōu)勢(shì)，并擁有更優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)。貌似TCAR已經(jīng)可以宣布勝利，獨(dú)占頸動(dòng)脈狹窄治療市場(chǎng)了。
但是，一方面，TCAR還存在著一定的局限性；另一方面，CAS仍在通過創(chuàng)新產(chǎn)品、細(xì)分適應(yīng)癥人群等方式提升安全性與臨床效果，其術(shù)式安全性與有效性仍在提升。如2019年12月，Brajesh Lal教授團(tuán)隊(duì)在JACC上公布了CREST-2注冊(cè)研究的最新結(jié)果：CAS的圍手術(shù)期卒中/死亡率低于以往的隨機(jī)試驗(yàn)，與TCAR等新的血運(yùn)重建技術(shù)觀察到的結(jié)果相當(dāng)。Brajesh Lal教授表示：最新的CAS技術(shù)療效可能優(yōu)于以往研究的數(shù)據(jù)結(jié)果。
因此，目前評(píng)價(jià)三種術(shù)式的優(yōu)劣為時(shí)尚早，未來(lái)誰(shuí)是主流還需拭目以待。
CAS安全性提升的秘密：迭代的頸動(dòng)脈支架與完善的配套器械
CAS是隨著醫(yī)療器械的進(jìn)步而進(jìn)步的。從第一代自膨式支架到現(xiàn)在的雙層支架，從不使用栓子保護(hù)裝置到使用多類型的栓子保護(hù)裝置，頸動(dòng)脈支架植入術(shù)（CAS）的配套器械持續(xù)更新迭代，其安全性、有效性也在提升。
截至目前，全球范圍內(nèi)普遍應(yīng)用的頸動(dòng)脈支架約為10款。其中，雅培的Acculink、美敦力的Protege、Coedis的Precise、波士頓科學(xué)的Wallstent等第一代產(chǎn)品均為近20年前的產(chǎn)品，而這些產(chǎn)品目前的市場(chǎng)占有率較高。
以美敦力的Protege為例，該產(chǎn)品于2005年獲得FDA批準(zhǔn)，于2006年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，在國(guó)內(nèi)市占率處于較高水平。Protege采用開環(huán)設(shè)計(jì)（最小的網(wǎng)眼與其他的網(wǎng)眼相通），具有順應(yīng)性好，對(duì)于迂曲血管能更好地貼壁，徑向支撐力強(qiáng)，釋放后很難移位等優(yōu)勢(shì)。
在多年的實(shí)際應(yīng)用中，臨床發(fā)現(xiàn)：由于第一代頸動(dòng)脈支架是單層結(jié)構(gòu)，常導(dǎo)致支架內(nèi)斑塊脫垂、脫落的發(fā)生，且易出現(xiàn)支架小梁嵌入、纖維帽破裂、斑塊脫垂等現(xiàn)象，致使術(shù)后栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)升高。
對(duì)此痛點(diǎn)，創(chuàng)新企業(yè)開始聯(lián)合臨床醫(yī)生改良支架設(shè)計(jì)，增加斑塊覆蓋率。近幾年，新一代的雙層網(wǎng)狀頸動(dòng)脈支架系統(tǒng)終于面世，如泰爾茂研發(fā)的Roadsaver支架和InspireMD研發(fā)的CGuard支架。
以CGuard支架為例，其內(nèi)層為鎳鈦合金支架，外層由MicroNet微網(wǎng)覆蓋。這種設(shè)計(jì)不僅讓支架獲得了更強(qiáng)的防栓塞力，還可以更好地包裹血管內(nèi)的病變，防止病變構(gòu)造進(jìn)一步惡化。MicroNet是由“聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（一種生物穩(wěn)定性網(wǎng)狀材料）”編織而成的微網(wǎng)，孔徑通常在150–180微米之間，用于捕獲并密封血管壁上的血栓和斑塊，防止栓塞，提供的保護(hù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)48個(gè)月。
同時(shí)，CGuard支架利用鎳鈦合金的記憶性能，使支架能夠在不同溫度下改變形狀，無(wú)需特意進(jìn)行錐形設(shè)計(jì)，便可實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確地貼合血管壁，并降低手術(shù)復(fù)雜度。
InspireMD公司高管表示：若進(jìn)展順利，公司將在2024年下半年向FDA提交最終報(bào)告，CGuard支架有望在2025 年上半年獲得FDA的PMA批準(zhǔn)。
國(guó)內(nèi)創(chuàng)新醫(yī)療器械企業(yè)中天醫(yī)療認(rèn)為：第二代頸動(dòng)脈支架雖縮小了支架的網(wǎng)孔，但雙層支架的輸送性相對(duì)較差，需要采用直徑較大的輸送導(dǎo)管進(jìn)行輸送，增加術(shù)中對(duì)血管的刺激。因此，其聯(lián)合與首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院焦力群教授團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)了中天天宓頸動(dòng)脈支架。目前，該產(chǎn)品已于近期獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，進(jìn)入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查“綠色通道”。
據(jù)介紹，中天天宓頸動(dòng)脈支架采用首創(chuàng)的單層微孔混合編織技術(shù)，網(wǎng)孔面積僅為傳統(tǒng)切割型支架網(wǎng)孔面積的1/30，增加了斑塊覆蓋率，并有效避免了雙層支架的分層風(fēng)險(xiǎn)。該產(chǎn)品還利用鎳鈦合金超彈性應(yīng)變遲滯儲(chǔ)能特性，確保有效擴(kuò)張狹窄部位，并避免對(duì)血管過度刺激。另外，該產(chǎn)品在支架表面采用保護(hù)膜，大幅降低鎳離子釋放，提升了產(chǎn)品耐腐蝕性和生物相容性。
相較于傳統(tǒng)編織型支架，中天天宓頸動(dòng)脈支架具有更強(qiáng)的徑向支撐力；相較于激光雕刻型支架，其具有更低的慢性外展力。
除了支架產(chǎn)品外，創(chuàng)新企業(yè)們還為頸動(dòng)脈支架植入術(shù)（CAS）研發(fā)了更多配套器械，如遠(yuǎn)端阻斷裝置、遠(yuǎn)端濾過裝置、近端阻斷裝置。這些器械均有助于降低CAS手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，減少斑塊脫落流向大腦的可能性。
目前，遠(yuǎn)端阻斷裝置、遠(yuǎn)端濾過裝置、近端阻斷裝置等栓子保護(hù)裝置的臨床效果已得到多項(xiàng)臨床研究的證實(shí)，在實(shí)施頸動(dòng)脈支架植入術(shù)（CAS）時(shí)使用栓子保護(hù)裝置也已成為大多數(shù)專家的共識(shí)。在創(chuàng)新支架、完善配套器械的情況下，CAS的安全性與有效性數(shù)據(jù)提升明顯。
總的來(lái)看，CAS與TCAR術(shù)式的發(fā)展時(shí)間均不超過30年，且均處于發(fā)展階段。因此，兩者的競(jìng)爭(zhēng)注定將是一場(chǎng)長(zhǎng)久戰(zhàn)。頸動(dòng)脈狹窄市場(chǎng)的未來(lái)，或許還需很久才能看清。