進(jìn)擊的CD38單抗，能否持續(xù)稱霸多發(fā)性骨髓瘤治療市場？

Isatuximab在一線及后線多發(fā)性骨髓瘤的布局與推動上市加速目前來看已經(jīng)箭在弦上，通過與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合使用搶占一線先機(jī)，并以真實世界研究創(chuàng)新通道加速中國市場進(jìn)度，帶來RRMM創(chuàng)新選擇。而賽諾菲在MM領(lǐng)域的目光也瞄準(zhǔn)了更遠(yuǎn)、更廣闊的版圖。

6月13日，IQVIA發(fā)布《2024全球腫瘤研發(fā)趨勢》報告，顯示創(chuàng)新藥物的不斷上市是推動不同腫瘤藥物增長的主要動力之一。目前，乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌和腎癌的治療藥物合計占到所有腫瘤藥物銷售額的56%。

其中多發(fā)性骨髓瘤（MM）領(lǐng)域的增長極大地推動了血液腫瘤總支出的增長，其驅(qū)動因素是新型療法的供應(yīng)和使用增加，由于傳統(tǒng)療法的生存率仍然很低，新型療法的療效要顯著優(yōu)于傳統(tǒng)療法。

MM百億市場群雄逐鹿，CD38突圍而出

多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)的第二大常見惡性腫瘤，由于這一腫瘤無法治愈，大部分患者仍然會經(jīng)歷復(fù)發(fā)，因此在進(jìn)程上大致會分為新診斷多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）以及復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）。復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤是指癌癥在治療或緩解期后復(fù)發(fā)。難治性多發(fā)性骨髓瘤是指癌癥治療無效或不再有效。

據(jù)Frost & Sullivan 預(yù)計，全球MM 治療市場將于2024年達(dá)到395億美元并在2030年達(dá)到473億美元；中國MM治療市場的規(guī)模將于2024年及2030年分別達(dá)到147億元人民幣及267億元人民幣。面對這樣一個“百億級別”的市場及巨大的未被滿足的臨床需求，國內(nèi)外藥企爭相布局研發(fā)多發(fā)性骨髓瘤新藥。

中國多發(fā)性骨髓瘤藥物市場規(guī)模（十億人民幣） 數(shù)據(jù)來源：Frost&Sullivan

根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫，截至目前，全球以多發(fā)性骨髓瘤為適應(yīng)癥進(jìn)行開發(fā)的管線共926條，處于藥物發(fā)現(xiàn)階段共436條，管線豐富。從管線靶點布局來看，BCMA因其CAR-T及雙抗產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)出色，全球藥企布局管線數(shù)量最多，CD38、CD3、GPRCD等靶點布局管線同樣體現(xiàn)出臨床數(shù)據(jù)潛在競爭力，較為集中。

數(shù)據(jù)顯示，2023年全球MM藥物市場以CD38單抗為主的靶向療法占比高達(dá)46.4%，蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和BCMA靶向療法占比分別為42.4%、6.2%、4.5%，過去十年間CD38單抗迅猛增長，其他創(chuàng)新療法逐步嶄露頭角。

CD38單抗能夠擁有如此迅猛增速，與其核心機(jī)制獨特性密不可分。CD38是一種兼具受體和外切酶活性的II型跨膜糖蛋白，參與細(xì)胞黏附與跨膜信號傳導(dǎo)過程。在正常的淋巴細(xì)胞、髓系細(xì)胞及非造血組織細(xì)胞中，CD38分子表達(dá)水平較低；但在多發(fā)性骨髓瘤患者的惡性腫瘤上表達(dá)達(dá)到80-100% ，這一高度且均勻的表達(dá)特性使得CD38成為理想的多發(fā)性骨髓瘤治療“皇冠靶點”。

在CD38這個賽道，國內(nèi)外巨頭也正“群雄逐鹿”，目前全球上市的已有兩款，分別為強(qiáng)生旗下的Daratumumab，以及賽諾菲旗下Isatuximab。而在近期美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會和歐洲血液協(xié)會（EHA）年會上，賽諾菲旗下的CD38單抗Isatuximab接連公布兩項研究，分別是針對不適合移植的NDMM患者的IMROZ 3期臨床研究，以及針對中國RRMM患者的真實世界研究，為在當(dāng)前競爭火熱的MM領(lǐng)域再添熱度。在此之下， MM治療格局勢必又將迎來一輪新的改變。

PFS與MRD數(shù)據(jù)加持，CD38家族Isatuximab沖擊一線療法

相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，每年全球多發(fā)性骨髓瘤的新診斷患者超過18萬人 。根據(jù)Frost and Sullivan估計，2023年中國多發(fā)性骨髓瘤的患病人數(shù)大約為15.3萬人，新發(fā)病例數(shù)為2.32萬人，預(yù)計患病人數(shù)將于2030年增長至26.63萬人。

由于目前多發(fā)性骨髓瘤仍然不可治愈，隨著后線治療，緩解深度更低，無治療間隔時間更短，嚴(yán)重影響患者的生存獲益。因此，對于新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者而言，一線治療在整個治療過程中占有極其重要的地位。

因此，一線也成為了MM領(lǐng)域“兵家必爭之地”，同時MM療法都在往前線布局沖刺。然而，盡管目前已有多種新療法和新藥物的應(yīng)用，靶向BCMA、XPO1、GPRCD針對MM獲批的療法中，暫未有一款獲批一線治療方案，大都集中在3/4線或以上的RRMM患者。

在ASCO年會上，賽諾菲公布的Isatuximab聯(lián)合療法在NDMM患者中的最新數(shù)據(jù)展現(xiàn)了其在一線“同類首創(chuàng)”的潛力。在一項名為IMROZ的3期臨床中，與硼替佐米、來那度胺和地塞米松（VRd）的標(biāo)準(zhǔn)治療并以Rd進(jìn)行維持治療相比，Isatuximab與VRd的聯(lián)合使用，并以Isa-Rd維持治療對不適合移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者而言，可顯著降低40%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險。在60個月時，使用Isa-VRd治療的患者預(yù)估PFS為63.2%，而使用VRd治療的患者為45.2%。據(jù)外媒報道，根據(jù)目前趨勢，預(yù)計Isa-VRd的中位PFS將達(dá)到90個月左右，有望成為這類患者一線治療新標(biāo)準(zhǔn)。

值得一提的是，MRD陰性完全緩解的次要終點。在MM治療領(lǐng)域，實現(xiàn)不可檢測的微小殘留?。╱MRD）是提倡達(dá)到的初步目標(biāo)之一，尤其是對于高危MM患者，達(dá)到深層次緩解更為關(guān)鍵，這促使轉(zhuǎn)換為更長的PFS和OS，對MM患者的動態(tài)危險分層和指導(dǎo)治療具有積極作用。

法國里爾大學(xué)醫(yī)院血液科教授，法國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士，IMROZ主要研究者Thierry Facon介紹：“IMROZ結(jié)果展示了Isatuximab成為一線治療‘支柱’前景，可能改善多發(fā)性骨髓瘤這一無法治愈疾病的長期預(yù)后?！?/p>

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)基于該研究，授予Isatuximab優(yōu)先審評資格，用于與VRd聯(lián)合治療不適合移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者。歐盟（EU）的相關(guān)申請也在審評過程中。如果成功獲批，Isatuximab將成為首個與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合使用，用于治療不適合移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者的CD38單抗。在中國，該項適應(yīng)癥也已經(jīng)遞交上市申請，并獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理。

創(chuàng)新藥物的創(chuàng)新通道，真實世界數(shù)據(jù)有望加速RRMM格局變化

由于MM的復(fù)發(fā)性特點，隨著疾病的進(jìn)展，每次復(fù)發(fā)的侵襲性都會增強(qiáng)，而新療法獲得的緩解期也逐漸縮短。同時，在相關(guān)診療方案中，復(fù)發(fā)后需要換用新機(jī)制藥物，避免重復(fù)，產(chǎn)生耐藥性。因此，除了一線方案必須盡量拉長首次復(fù)發(fā)時間、延長PFS外，后線治療的創(chuàng)新療法的“廣度”也非常重要，以避免患者后期無藥可用的情況。

根據(jù)PDB樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，2023年中國MM市場中，免疫調(diào)節(jié)劑占比為36.9% 。在以來那度胺（R）為核心的聯(lián)合療法中，耐藥性等問題產(chǎn)生就需要更多的創(chuàng)新選擇。特別需要注意的是，與西方國家相比，我國多發(fā)性骨髓瘤患者在診斷時已達(dá)晚期的比例更高，高?；颊邤?shù)量更多，對于創(chuàng)新療法的需求也更為迫切。

今年歐洲血液協(xié)會（EHA）年會期間，賽諾菲公布了在中國海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)開展的一項真實世界研究（IsaFiRsT）最新進(jìn)展。IsaFiRsT研究是首個評估Isatuximab與泊馬度胺和地塞米松的聯(lián)合療法（Isa-Pd），在中國復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中有效性與安全性的真實世界研究，且作為創(chuàng)新藥物注冊研究。研究主要終點為客觀緩解率（ORR），次要終點包括PFS、總生存期（OS）、緩解持續(xù)時間（DoR）和安全性。

截至2023年11月12日，研究者評估的ORR為82.6%，與全球III期ICARIA-MM研究結(jié)果一致。至首次緩解的中位時間為1.18個月（范圍為0.9-3.1個月）。中位隨訪8.41個月時，未達(dá)到中位PFS、OS和DoR。此外，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號，整體不良反應(yīng)可控。

除了數(shù)據(jù)表現(xiàn)，其“真實世界研究”的身份也引人注目。近年來，為促進(jìn)國際先進(jìn)藥品及醫(yī)療器械盡快進(jìn)入中國市場惠及患者，NMPA積極探索將真實世界數(shù)據(jù)（RWE）應(yīng)用于藥械產(chǎn)品的審評審批。

瑞金海南醫(yī)院用時僅238天快速推進(jìn)完成Isatuximab真實世界研究項目，其上市申請于2023年12月已正式獲得NMPA受理，成為首個利用樂城真實世界數(shù)據(jù)獲NMPA受理上市許可申請的血液腫瘤治療藥物。

賽諾菲Isatuximab在一線及后線多發(fā)性骨髓瘤的布局與推動上市加速目前來看已經(jīng)箭在弦上，通過與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合使用搶占一線先機(jī)，并以真實世界研究創(chuàng)新通道加速中國市場進(jìn)度，帶來RRMM創(chuàng)新選擇。而賽諾菲在MM領(lǐng)域的目光卻瞄準(zhǔn)了更遠(yuǎn)、更廣闊的版圖。其正在開展包括GMMG-HD7、ISKIA、IRAKLIA等多項3期臨床研究，覆蓋不同治療組合、不同適應(yīng)癥范圍、從靜脈注射到皮下的完整版圖。隨著這顆CD38皇冠靶點的“新明珠”獲得持續(xù)突破，CD38是否能持續(xù)引領(lǐng)MM市場，我們將拭目以待。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容，授權(quán)事宜請聯(lián)系原著作權(quán)人。

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進(jìn)擊的CD38單抗，能否持續(xù)稱霸多發(fā)性骨髓瘤治療市場？

Isatuximab在一線及后線多發(fā)性骨髓瘤的布局與推動上市加速目前來看已經(jīng)箭在弦上，通過與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合使用搶占一線先機(jī)，并以真實世界研究創(chuàng)新通道加速中國市場進(jìn)度，帶來RRMM創(chuàng)新選擇。而賽諾菲在MM領(lǐng)域的目光也瞄準(zhǔn)了更遠(yuǎn)、更廣闊的版圖。

2024/06/20 09:00

6月13日，IQVIA發(fā)布《2024全球腫瘤研發(fā)趨勢》報告，顯示創(chuàng)新藥物的不斷上市是推動不同腫瘤藥物增長的主要動力之一。目前，乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌和腎癌的治療藥物合計占到所有腫瘤藥物銷售額的56%。

其中多發(fā)性骨髓瘤（MM）領(lǐng)域的增長極大地推動了血液腫瘤總支出的增長，其驅(qū)動因素是新型療法的供應(yīng)和使用增加，由于傳統(tǒng)療法的生存率仍然很低，新型療法的療效要顯著優(yōu)于傳統(tǒng)療法。

MM百億市場群雄逐鹿，CD38突圍而出

多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)的第二大常見惡性腫瘤，由于這一腫瘤無法治愈，大部分患者仍然會經(jīng)歷復(fù)發(fā)，因此在進(jìn)程上大致會分為新診斷多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）以及復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）。復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤是指癌癥在治療或緩解期后復(fù)發(fā)。難治性多發(fā)性骨髓瘤是指癌癥治療無效或不再有效。

據(jù)Frost & Sullivan 預(yù)計，全球MM 治療市場將于2024年達(dá)到395億美元并在2030年達(dá)到473億美元；中國MM治療市場的規(guī)模將于2024年及2030年分別達(dá)到147億元人民幣及267億元人民幣。面對這樣一個“百億級別”的市場及巨大的未被滿足的臨床需求，國內(nèi)外藥企爭相布局研發(fā)多發(fā)性骨髓瘤新藥。

中國多發(fā)性骨髓瘤藥物市場規(guī)模（十億人民幣） 數(shù)據(jù)來源：Frost&Sullivan

根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫，截至目前，全球以多發(fā)性骨髓瘤為適應(yīng)癥進(jìn)行開發(fā)的管線共926條，處于藥物發(fā)現(xiàn)階段共436條，管線豐富。從管線靶點布局來看，BCMA因其CAR-T及雙抗產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)出色，全球藥企布局管線數(shù)量最多，CD38、CD3、GPRCD等靶點布局管線同樣體現(xiàn)出臨床數(shù)據(jù)潛在競爭力，較為集中。

數(shù)據(jù)顯示，2023年全球MM藥物市場以CD38單抗為主的靶向療法占比高達(dá)46.4%，蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和BCMA靶向療法占比分別為42.4%、6.2%、4.5%，過去十年間CD38單抗迅猛增長，其他創(chuàng)新療法逐步嶄露頭角。

CD38單抗能夠擁有如此迅猛增速，與其核心機(jī)制獨特性密不可分。CD38是一種兼具受體和外切酶活性的II型跨膜糖蛋白，參與細(xì)胞黏附與跨膜信號傳導(dǎo)過程。在正常的淋巴細(xì)胞、髓系細(xì)胞及非造血組織細(xì)胞中，CD38分子表達(dá)水平較低；但在多發(fā)性骨髓瘤患者的惡性腫瘤上表達(dá)達(dá)到80-100% ，這一高度且均勻的表達(dá)特性使得CD38成為理想的多發(fā)性骨髓瘤治療“皇冠靶點”。

在CD38這個賽道，國內(nèi)外巨頭也正“群雄逐鹿”，目前全球上市的已有兩款，分別為強(qiáng)生旗下的Daratumumab，以及賽諾菲旗下Isatuximab。而在近期美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會和歐洲血液協(xié)會（EHA）年會上，賽諾菲旗下的CD38單抗Isatuximab接連公布兩項研究，分別是針對不適合移植的NDMM患者的IMROZ 3期臨床研究，以及針對中國RRMM患者的真實世界研究，為在當(dāng)前競爭火熱的MM領(lǐng)域再添熱度。在此之下， MM治療格局勢必又將迎來一輪新的改變。

PFS與MRD數(shù)據(jù)加持，CD38家族Isatuximab沖擊一線療法

相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，每年全球多發(fā)性骨髓瘤的新診斷患者超過18萬人 。根據(jù)Frost and Sullivan估計，2023年中國多發(fā)性骨髓瘤的患病人數(shù)大約為15.3萬人，新發(fā)病例數(shù)為2.32萬人，預(yù)計患病人數(shù)將于2030年增長至26.63萬人。

由于目前多發(fā)性骨髓瘤仍然不可治愈，隨著后線治療，緩解深度更低，無治療間隔時間更短，嚴(yán)重影響患者的生存獲益。因此，對于新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者而言，一線治療在整個治療過程中占有極其重要的地位。

因此，一線也成為了MM領(lǐng)域“兵家必爭之地”，同時MM療法都在往前線布局沖刺。然而，盡管目前已有多種新療法和新藥物的應(yīng)用，靶向BCMA、XPO1、GPRCD針對MM獲批的療法中，暫未有一款獲批一線治療方案，大都集中在3/4線或以上的RRMM患者。

在ASCO年會上，賽諾菲公布的Isatuximab聯(lián)合療法在NDMM患者中的最新數(shù)據(jù)展現(xiàn)了其在一線“同類首創(chuàng)”的潛力。在一項名為IMROZ的3期臨床中，與硼替佐米、來那度胺和地塞米松（VRd）的標(biāo)準(zhǔn)治療并以Rd進(jìn)行維持治療相比，Isatuximab與VRd的聯(lián)合使用，并以Isa-Rd維持治療對不適合移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者而言，可顯著降低40%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險。在60個月時，使用Isa-VRd治療的患者預(yù)估PFS為63.2%，而使用VRd治療的患者為45.2%。據(jù)外媒報道，根據(jù)目前趨勢，預(yù)計Isa-VRd的中位PFS將達(dá)到90個月左右，有望成為這類患者一線治療新標(biāo)準(zhǔn)。

值得一提的是，MRD陰性完全緩解的次要終點。在MM治療領(lǐng)域，實現(xiàn)不可檢測的微小殘留?。╱MRD）是提倡達(dá)到的初步目標(biāo)之一，尤其是對于高危MM患者，達(dá)到深層次緩解更為關(guān)鍵，這促使轉(zhuǎn)換為更長的PFS和OS，對MM患者的動態(tài)危險分層和指導(dǎo)治療具有積極作用。

法國里爾大學(xué)醫(yī)院血液科教授，法國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士，IMROZ主要研究者Thierry Facon介紹：“IMROZ結(jié)果展示了Isatuximab成為一線治療‘支柱’前景，可能改善多發(fā)性骨髓瘤這一無法治愈疾病的長期預(yù)后?！?/p>

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)基于該研究，授予Isatuximab優(yōu)先審評資格，用于與VRd聯(lián)合治療不適合移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者。歐盟（EU）的相關(guān)申請也在審評過程中。如果成功獲批，Isatuximab將成為首個與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合使用，用于治療不適合移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者的CD38單抗。在中國，該項適應(yīng)癥也已經(jīng)遞交上市申請，并獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理。

創(chuàng)新藥物的創(chuàng)新通道，真實世界數(shù)據(jù)有望加速RRMM格局變化

由于MM的復(fù)發(fā)性特點，隨著疾病的進(jìn)展，每次復(fù)發(fā)的侵襲性都會增強(qiáng)，而新療法獲得的緩解期也逐漸縮短。同時，在相關(guān)診療方案中，復(fù)發(fā)后需要換用新機(jī)制藥物，避免重復(fù)，產(chǎn)生耐藥性。因此，除了一線方案必須盡量拉長首次復(fù)發(fā)時間、延長PFS外，后線治療的創(chuàng)新療法的“廣度”也非常重要，以避免患者后期無藥可用的情況。

根據(jù)PDB樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，2023年中國MM市場中，免疫調(diào)節(jié)劑占比為36.9% 。在以來那度胺（R）為核心的聯(lián)合療法中，耐藥性等問題產(chǎn)生就需要更多的創(chuàng)新選擇。特別需要注意的是，與西方國家相比，我國多發(fā)性骨髓瘤患者在診斷時已達(dá)晚期的比例更高，高?；颊邤?shù)量更多，對于創(chuàng)新療法的需求也更為迫切。

今年歐洲血液協(xié)會（EHA）年會期間，賽諾菲公布了在中國海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)開展的一項真實世界研究（IsaFiRsT）最新進(jìn)展。IsaFiRsT研究是首個評估Isatuximab與泊馬度胺和地塞米松的聯(lián)合療法（Isa-Pd），在中國復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中有效性與安全性的真實世界研究，且作為創(chuàng)新藥物注冊研究。研究主要終點為客觀緩解率（ORR），次要終點包括PFS、總生存期（OS）、緩解持續(xù)時間（DoR）和安全性。

截至2023年11月12日，研究者評估的ORR為82.6%，與全球III期ICARIA-MM研究結(jié)果一致。至首次緩解的中位時間為1.18個月（范圍為0.9-3.1個月）。中位隨訪8.41個月時，未達(dá)到中位PFS、OS和DoR。此外，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號，整體不良反應(yīng)可控。

除了數(shù)據(jù)表現(xiàn)，其“真實世界研究”的身份也引人注目。近年來，為促進(jìn)國際先進(jìn)藥品及醫(yī)療器械盡快進(jìn)入中國市場惠及患者，NMPA積極探索將真實世界數(shù)據(jù)（RWE）應(yīng)用于藥械產(chǎn)品的審評審批。

瑞金海南醫(yī)院用時僅238天快速推進(jìn)完成Isatuximab真實世界研究項目，其上市申請于2023年12月已正式獲得NMPA受理，成為首個利用樂城真實世界數(shù)據(jù)獲NMPA受理上市許可申請的血液腫瘤治療藥物。

賽諾菲Isatuximab在一線及后線多發(fā)性骨髓瘤的布局與推動上市加速目前來看已經(jīng)箭在弦上，通過與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合使用搶占一線先機(jī)，并以真實世界研究創(chuàng)新通道加速中國市場進(jìn)度，帶來RRMM創(chuàng)新選擇。而賽諾菲在MM領(lǐng)域的目光卻瞄準(zhǔn)了更遠(yuǎn)、更廣闊的版圖。其正在開展包括GMMG-HD7、ISKIA、IRAKLIA等多項3期臨床研究，覆蓋不同治療組合、不同適應(yīng)癥范圍、從靜脈注射到皮下的完整版圖。隨著這顆CD38皇冠靶點的“新明珠”獲得持續(xù)突破，CD38是否能持續(xù)引領(lǐng)MM市場，我們將拭目以待。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容，授權(quán)事宜請聯(lián)系原著作權(quán)人。