文｜動脈網(wǎng)
近日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)公示，上海倍而達(dá)藥業(yè)有限公司申報的1類創(chuàng)新藥三代EGFR抑制劑甲磺酸瑞齊替尼膠囊（研發(fā)代碼BPI-7711，商品名：瑞必達(dá)）獲批上市，適應(yīng)癥為既往經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。
瑞齊替尼是國內(nèi)第五款獲批上市的三代EGFR抑制劑，隨著倍而達(dá)的加入，翰森、艾力斯、貝達(dá)和阿斯利康之間的競爭無疑會更加激烈。本就白熱化的三代EGFR-TKI市場爭奪戰(zhàn)，將變得更加焦灼且充滿懸念。
耐藥迫使EGFR-TKI不斷內(nèi)卷
除了已經(jīng)上市的三代EGFR-TKI，四代EGFR-TKI也已經(jīng)在研發(fā)中。驅(qū)使它們不斷升級迭代的，在于“耐藥”。
EGFR突變是肺腺癌患者中最為常見的驅(qū)動基因，亞洲人群的EGFR基因突變率顯著高于歐美人種，普遍超過40%，如中國的非小細(xì)胞癌患者EGFR基因突變率就約為40%。作為EGFR基因突變患者的主要治療藥物，亞洲市場是相關(guān)藥物重要的爭奪對象。
以吉非替尼和厄洛替尼為代表的一代EGFR-TKI對EGFR 19del/L858R敏感。只是耐藥問題在臨床應(yīng)用中逐漸顯現(xiàn)出來，如T790M突變患者產(chǎn)生的耐藥問題占到整體的60%以上。這也催生出了二代抑制劑阿法替尼、達(dá)可替尼，只是因為缺乏選擇性，臨床上難以達(dá)到理想效果，同時毒性與負(fù)作用更大，所以算不上是一次成功的產(chǎn)品迭代。
第三代EGFR TKI治療后耐藥機制復(fù)雜，國內(nèi)獲批的首款三代藥物奧希替尼在一線治療后，EGFR依賴性耐藥突變發(fā)生率約為6%~12%，以EGFR C797X突變?yōu)橹?；奧希替尼二線治療后，EGFR依賴性耐藥突變發(fā)生率約為10%~20%，也是以C797X突變?yōu)橹?。EGFR依賴性耐藥突變主要為MET擴增、細(xì)胞周期相關(guān)基因變異、PIK3CA突變或擴增、 HER2突變或擴增等。
在阿斯利康的奧希替尼之后，翰森的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼與貝達(dá)藥業(yè)的貝福替尼相繼獲批，再加上此次的瑞齊替尼，市場即將上演一場群雄逐鹿。
除了剛獲批的瑞齊替尼外，其余四款三代EGFR-TKI藥物均已納入醫(yī)保，其中阿斯利康的奧希替尼、瀚森制藥的阿美替尼和艾力斯的伏美替尼均已獲得一二線治療的適應(yīng)癥并已進入醫(yī)保，而貝達(dá)藥業(yè)的貝福替尼目前只有二線療法進了醫(yī)保，其一線治療適應(yīng)癥于2023年末才獲批。
競爭從臨床策略開始
國內(nèi)上市的5款三代EGFR-TKI的基本結(jié)構(gòu)是一致的，均是在奧希替尼相似的主鏈上進行了側(cè)鏈修飾。也就是說整體療效數(shù)據(jù)上的差距不會太大，要看各家的臨床策略來體現(xiàn)自己的獨特優(yōu)勢。
作為首個上市的三代藥物，奧西替尼用于二線治療的mPFS達(dá)到了10個月，之后適應(yīng)癥拓展至一線治療和術(shù)后輔助治療。
在一項1556例真實世界研究的數(shù)據(jù)顯示，奧西替尼和一代藥物的客觀緩解率（ORR）分別為63.4%和48.0%（P<0.001）；在PFS（19.4 VS 10.9個月；進展風(fēng)險比，0.47；95%CI，0.38至0.59；P<0.001）和OS（40.5 VS 34.3個月；HR為0.76；95%CI：0.58-1.00；P=0.045）上均有顯著改善。同時，安全性方面，奧西替尼更可控。
奧西替尼的出現(xiàn)，使得三代藥物開始大勢搶奪EGFR突變的NSCLC一線治療的市場。
作為FIC，奧西替尼憑借先發(fā)優(yōu)勢占據(jù)了市場，并且通過大量的臨床驗證了療效和安全性，可奧西替尼并非完美無缺的。在EGFR經(jīng)典突變的19del/L858R中，和一代藥物相比，奧西替尼在19外顯子突變方面PFS幾乎翻倍，可在L858R中，并沒有同一代藥拉開明顯差距，在中國區(qū)的臨床試驗顯示統(tǒng)計學(xué)意義不明顯（PFS HR=0.69，95% CI：0.39-1.21）。
這就給了國產(chǎn)跟隨者一個發(fā)力的方向。
瀚森制藥的阿美替尼是首個獲批的國產(chǎn)三代EGFR-TKI，阿美替尼的結(jié)構(gòu)設(shè)計是在吲哚環(huán)使用環(huán)丙基替代了甲基，并開展了首個在中國群體中的三代EGFR-TKI一線治療NSCLC注冊研究。
在這項名為AENEAS的臨床研究中，共入組429例EGFR突變陽性晚期NSCLC患者。結(jié)果顯示，阿美替尼與吉非替尼相比，中位無進展生存期（mPFS）分別為19.3個月和9.9個月（HR=0.46，P<0.0001），中位持續(xù)緩解時間（mDoR）分別為18.1個月和8.3個月（HR=0.38，P<0.0001），均顯著延長。
其中，在19del突變亞組中，阿美替尼組和吉非替尼組的mPFS分別為20.8個月和12.3個月(HR, 0.39;P<0.0001)；在L858R突變亞組中，阿美替尼組和吉非替尼組的mPFS分別為13.4個月和8.3個月(HR, 0.60;P= .0102)。
總的來看，作為首個國產(chǎn)三代藥物，阿美替尼走的是me too的路子，相比奧西替尼數(shù)據(jù)上并未顯示出顯著優(yōu)勢。
差異化優(yōu)勢打開市場
其后上市的艾力斯的伏美替尼則在結(jié)構(gòu)上更進一步，以三氟乙氧基吡啶取代奧希替尼中的甲氧基苯，使其具有更高的藥效和更好的跨血腦屏障（更有效地進入腦部，對腦轉(zhuǎn)移的治療更有效）。
在一項隨機、雙盲、陽性對照的多中心的3期臨床FURLONG研究中，伏美替尼的中位PFS為20.8個月，顯著優(yōu)于吉非替尼的11.1個月（HR=0.44 [95% CI 0.34-0.58]，P＜0.0001），且在各個亞組中的獲益總體一致。
在三倍劑量下，伏美替尼治療EGFR 20號外顯子插入突變NSCLC初治患者中的確認(rèn)客觀緩解率（cORR）和中位緩解持續(xù)時間（mDoR）分別達(dá)到78.6 %及15.2 個月。而且該適應(yīng)癥于去年10月獲得FDA突破性療法認(rèn)定，目前全球關(guān)鍵3期臨床試驗正在入組中。
在剛結(jié)束的2024年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，一項關(guān)于高劑量伏美替尼治療攜帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）伴腦膜轉(zhuǎn)移（LM）患者的真實世界研究引起了業(yè)內(nèi)關(guān)注。
軟腦膜轉(zhuǎn)移（LM）是晚期肺腺癌（LUAD）的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，預(yù)后通常很差。EGFR 20號外顯子插入突變是第三大常見的EGFR突變，對于這類患者的最佳治療方法目前尚不明確。
該研究通過伏美替尼聯(lián)合Ommaya囊腦室內(nèi)化療，中位隨訪時間為9.3個月，顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）達(dá)到60%，顱內(nèi)疾病控制率（iDCR）達(dá)到90%，中位顱內(nèi)無進展生存期（iPFS）為7.3個月（95% CI, 3.3個月-NR），中位總生存期（OS）為8.8個月（95% CI, 4.9個月-NR）。相對于其他三代藥物，展示出了良好的對腦轉(zhuǎn)移灶的強大控制能力。
國內(nèi)獲批三代EGFR-TKI藥物臨床數(shù)據(jù)，非頭對頭
之后獲批上市的貝福替尼同樣具有不錯的競爭力。
在一項關(guān)鍵的3期臨床研究中，貝福替尼作為一線治療藥物，對攜帶EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者展現(xiàn)出顯著的療效。研究結(jié)果顯示，貝福替尼治療組的中位PFS為22.1個月，而對照組為13.8個月，同時貝福替尼能顯著降低疾病進展或死亡風(fēng)險達(dá)51%（HR 0.49，P＜0.0001）。特別是在基線具有腦轉(zhuǎn)移的患者中，貝福替尼治療組的中位PFS為19.4個月，相較于對照組的13.7個月，同樣顯示出顯著獲益（HR 0.48，P=0.0086）。
用于二線治療時，貝福替尼同樣表現(xiàn)優(yōu)異。在一項臨床研究中，290名經(jīng)過一、二代EGFR-TKI治療后進展且EGFR T790M突變陽性的NSCLC患者，在接受貝福替尼治療后，客觀緩解率（ORR）達(dá)到67.6%，疾病控制率（DCR）高達(dá)94.8%。特別是接受“100mg QD”劑量治療的患者，其ORR高于接受“75mg QD”劑量治療的患者（71.2% vs 57.7%）。高低劑量組的中位PFS分別為17.9個月和16.6個月。
經(jīng)歷諸多風(fēng)波后，國內(nèi)第五款三代EGFR-TKI瑞齊替尼終于獲批上市。
在之前進行的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：ORR為64.6%，DCR為89.8%。中位緩解持續(xù)時間為12.5個月，中位PFS為12.2個月。中位總生存期為23.9個月。在91名（40.3%）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者中，中位CNS PFS為16.6 個月。
隨著瑞齊替尼的獲批，本就競爭激烈的三代EGFR-TKI市場，再次迎來變局。
2年3倍漲幅預(yù)示著市場不會平靜
據(jù)國信證劵數(shù)據(jù)，早在2022年國內(nèi)EGFR-TKI抑制劑銷售額就已超100億元，其中三代藥物占比約70%。
一款藥物能否放量盈利通常取決于患者基數(shù)、滲透速度和定價。據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的報告數(shù)據(jù)，我國2022年癌癥新發(fā)病例約482.5萬，其中肺癌人數(shù)約106萬排名榜首，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的占比超80%，而我國肺癌的EGFR突變率約50%。也就是說，每年有超40萬的新發(fā)EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者。
另一方面，之前上市的四款藥物已經(jīng)順利進入醫(yī)保，同時，三款國產(chǎn)藥物的單盒價格已降至2000元價位，使得相關(guān)藥品在過去兩年銷售額獲得快速增長。
從2023年的銷售額來看，獲得先發(fā)優(yōu)勢的奧西替尼穩(wěn)坐全球和國內(nèi)銷售的頭把交椅，國內(nèi)銷售額約70億人民幣。阿美替尼雖未公布銷售額，但其2022年銷售額已有24億元。伏美替尼為20億人民幣；貝福替尼為0.6億人民幣。
以伏美替尼為例，它的高速增長使得艾力斯僅用2年時間，就完成了從底部到最高3倍左右的股價漲幅。
2021年3月，歷經(jīng)近十年研發(fā)的伏美替尼獲批上市用于NSCLC二線治療，當(dāng)年即被納入醫(yī)保。之后在2022年6月，獲批NSCLC一線適應(yīng)癥并在同年將一線適應(yīng)癥納入醫(yī)保。2023年，伏美替尼以簡易續(xù)約的方式再次納入國家醫(yī)保目錄。
當(dāng)時，前默沙東中國腫瘤事業(yè)部董事總經(jīng)理，負(fù)責(zé)K藥國內(nèi)銷售的牟艷萍入職艾力斯，負(fù)責(zé)伏美替尼的商業(yè)化。在這位“腫瘤女王”的帶領(lǐng)下，艾力斯建立了一支覆蓋30個省市的營銷團隊，完備構(gòu)建了遍及全國的銷售網(wǎng)絡(luò)，核心市場區(qū)域超過1000家醫(yī)院。并與復(fù)星醫(yī)藥合作，借助其市場渠道，加速伏美替尼“全渠道”商業(yè)布局及市場覆蓋。
在一系列組合拳推動下，伏美替尼2021年上市即實現(xiàn)銷售收入2.36億元，艾力斯實現(xiàn)扭虧為盈；2022年，銷售收入達(dá)到7.9億元，艾力斯盈利1.3億元，同比增長614.44%；2023年，銷售收入19.8億元，艾力斯盈利6.4億元，同比增長393.54%。
到了2024年Q1，伏美替尼繼續(xù)保持強勁增長態(tài)勢，艾力斯實現(xiàn)營收7.43億元，同比增長168.65%；歸母凈利潤3.06億元，同比增長777.51%。
這樣的銷售格局也對應(yīng)了各自產(chǎn)品的定位。由于藥物結(jié)構(gòu)類似，因此基礎(chǔ)數(shù)據(jù)不會有太大的差異，具體要看各家如何去設(shè)計臨床來展示差異化優(yōu)勢。
比如占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢的奧西替尼不僅在全球開展多中心上千患者的臨床，還通過與其他藥物聯(lián)用來擴展適應(yīng)癥。如奧西替尼聯(lián)合安羅替尼，奧西替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的CNS緩解率都高于奧西替尼單藥。
阿美替尼作為首款國產(chǎn)三代藥物，盡管沒有明顯的優(yōu)勢，但憑借著醫(yī)保的納入和價格優(yōu)勢依然打開了一片市場。而伏美替尼依靠PFS較長以及控制腦轉(zhuǎn)移更好的優(yōu)勢，成為三代藥顱內(nèi)進展之后的后線用藥，同時，如果后期用于20外顯子插入突變適應(yīng)癥獲批，那么伏美替尼還將迎來新的增長點。
而貝福替尼雖然在一線和二線都擁有較長的PFS，并且對于L858R突變也有較好的臨床數(shù)據(jù)，但由于目前僅有二線療法在2024年納入醫(yī)保，尚未完全放量。與此同時，奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼一二線治療NSCLC的適應(yīng)癥均已納入醫(yī)保，奧希替尼更是在醫(yī)保目錄內(nèi)可進行術(shù)后輔助治療的首款三代EGFR-TKI靶向藥。
對于瑞齊替尼來說，一線治療適應(yīng)癥尚未獲批，能否趕上醫(yī)保國談尚不可知?？紤]到國談藥品充分入院要花3~4年的時間，瑞齊替尼未來要走的路還很長。
競爭永不停歇，強生高調(diào)入局
這些年阿斯利康對于奧希替尼的推廣可謂是不遺余力，近日，阿斯利康宣布其奧希替尼的補充新藥申請（sNDA）已獲美國FDA接受并授予優(yōu)先審評資格，用以治療接受放化療（CRT）后無法切除的3期表皮生長因子受體突變（EGFRm）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。如成功獲批，奧希替尼將適用于19del/L858R突變的EGFR患者，預(yù)計FDA將在2024年Q4完成審評。
然而，這一細(xì)分賽道的風(fēng)頭還是被強生搶了去。強生首次向肺癌沖擊，就瞄上了EGFR突變NSCLC賽道的王者阿斯利康。
在2024ASCO上，強生攜旗下重磅藥物Amivantamab亮相，高調(diào)入局EGFR突變NSCLC賽道，之所以如此受關(guān)注，在于它一線治療和耐藥性方面都有良好表現(xiàn)。
在MARIPOSA臨床研究中，Amivantamab+拉澤替尼為一組，單藥使用奧希替尼為另一組，開展頭對頭臨床研究。在TP53突變的患者中，聯(lián)合治療組的中位無進展生存期（PFS）達(dá)18.2個月，而奧希替尼組僅12.9個月。存在ctDNA的患者，兩組的中位無進展生存期（PFS）分別是20.3個月及14.8個月。如果說頭對頭與奧希替尼只能證明一線治療的潛力，那么在研究耐藥性的MARIPOSA-2臨床中，Amivantamab同樣也展示出了優(yōu)秀潛力。
在本次ASCO年會中，Amivantamab有9個相關(guān)研究入選匯報，也足以見得其潛力之大。截至目前，Amivantamab已獲FDA批準(zhǔn)EGFR 20ins適應(yīng)癥，接下來將在EGFR敏感突變一線及二線適應(yīng)癥上和阿斯利康進行競爭。一方是Amivantamab+一款腦轉(zhuǎn)療效突出三代EGFR-TKI，一方是阿斯利康通過聯(lián)用化療、ADC藥物來守住市場。未來一段時間內(nèi)，或許我們將見證EGFR突變肺癌市場的巨變。
值得一提的是，強生對于Amivantamab銷售峰值的預(yù)測為50億美元，而Amivantamab的國內(nèi)上市申請已經(jīng)于2024年1月獲得NMPA受理。對于國產(chǎn)EGFR-TKI藥物來說，更加激烈的競爭山雨欲來。