文|動脈網(wǎng)
在感染診療領域，tNGS是一款現(xiàn)象級產(chǎn)品。
2023年初，有行業(yè)媒體披露，半年前剛剛進入臨床應用的tNGS技術，完成了超10萬樣本的檢測，可謂上市即巔峰。tNGS的臨床需求明確，也很容易被醫(yī)生、患者接受，推動樣本數(shù)量持續(xù)增長。這背后更大的邏輯在于，近年來，臨床上越來越重視感染精準診療，客觀上帶動了病原檢測行業(yè)的蓬勃發(fā)展。以tNGS主要發(fā)力的呼吸疾病檢測為例，2019年至2023年間，國內(nèi)這一行業(yè)市場規(guī)模由78.21億元增長至120.96億人民幣元，年復合增長率11.52%。預計在2024年至2028年間，呼吸道疾病檢測行業(yè)市場規(guī)模還將由148.69億元，增長至404.81億元，年復合增長率高達28.45%。
而硬幣的另一面，tNGS企業(yè)如今進退兩難。作為一項門檻頗高的診斷新技術，tNGS實現(xiàn)盈虧平衡所要求的樣本量不少。大多數(shù)開展tNGS業(yè)務的企業(yè)，很難從中盈利。
開機即虧損。近期，有從業(yè)者向動脈網(wǎng)算了一筆賬，以平均800元/次的終端價格計算，如果單次開機湊不齊上百個樣本，在病原基因提取、建庫、測序和人工的重壓之下，tNGS檢測創(chuàng)造的營收，不足以覆蓋成本。動脈網(wǎng)了解到，2023年下旬以來，院內(nèi)tNGS業(yè)務潰退明顯，一大批病原基因檢測企業(yè)關掉了半數(shù)以上的tNGS業(yè)務中心，只有少數(shù)尚能勉強盈利的檢驗實驗室仍在開機運行。
“從某種意義上講，我們并不愿意做tNGS，但又不得不做。”這位從業(yè)者感嘆道。
tNGS意外爆火
tNGS，即病原靶向測序，繞開了傳統(tǒng)的微生物培養(yǎng)，直接對臨床樣本中的數(shù)十至數(shù)百種已知病原微生物及其毒力和/或耐藥基因進行富集，再進行高通量測序，后與數(shù)據(jù)庫比對分析，從而判斷樣本包含的病原微生物種類，來明確診斷，為臨床感染精準診斷提供了有效的新工具。
2020年前后，mNGS（病原宏基因組測序）技術發(fā)展正如火如荼。人們越來越相信，mNGS可以作為臨床上最后尋找病原體的手段。當時出臺的一系列專家共識，也在支持這一點。但市場上的mNGS檢測試劑都不具備醫(yī)療器械注冊證這件事，猶如懸在這個行業(yè)頭頂?shù)倪_摩克里斯之劍。微遠基因、金匙醫(yī)學、微巖醫(yī)學等mNGS早期的明星企業(yè)，紛紛啟動了產(chǎn)品合規(guī)工作。mNGS的合規(guī)化，要求基因提取儀、樣本建庫儀、測序分析儀、檢驗試劑都取得產(chǎn)品注冊證。很快，硬件設備的產(chǎn)品注冊證陸續(xù)批下來。有了產(chǎn)品注冊證，mNGS企業(yè)可以在院內(nèi)合規(guī)開展業(yè)務，獲得穩(wěn)定的樣本量。
不過，mNGS合規(guī)化進程，卡在了試劑環(huán)節(jié)。不同于硬件設備申報產(chǎn)品注冊證只需要做簡單的性能驗證，試劑的審批邏輯更復雜，要求樣本、靶標、器官、疾病明確，并存在對應關系。這個原則，與mNGS的原理天然沖突。mNGS的測序?qū)ο?，是對肺泡灌洗液、腦脊液、唾液等多元樣本中的全基因組，用完整的基因序列與病原基因庫對比，找出患者所感染的病原類型。換言之，在現(xiàn)有的監(jiān)管規(guī)則之下，mNGS的臨床價值難以被明確證實。
隨后，有mNGS企業(yè)大膽創(chuàng)新，嘗試套用腫瘤NGS大panel產(chǎn)品的框架來申報mNGS產(chǎn)品，即找出一部分高發(fā)病原的基因位點，形成規(guī)模相對較小的位點組合（panel），去申報產(chǎn)品。如果患者所感染的病原在panel之外，就以科研試劑的形式，做補充檢測。這邊是tNGS檢測的雛形。遺憾的是，盡管產(chǎn)品組合幾經(jīng)調(diào)整，mNGS大panel的產(chǎn)品申報一直被駁回。2022年初的一場行業(yè)會議上，監(jiān)管層更明確表示，不鼓勵用打擦邊球的方式去做創(chuàng)新產(chǎn)品的IVD申報，這條路走不通。
時間來到2022年下半年，tNGS的商業(yè)化臨床應用竟突然爆發(fā)。
早年，金域醫(yī)學旗下子公司曾收購一家基因檢測公司，準備開拓多重建庫法的產(chǎn)品線。不過，由于NIPT個別市場很快趨于飽和，這個想法被擱置下來。在mNGS產(chǎn)品化之路受阻的2022年末，金域醫(yī)學重啟基因檢測項目，升級成商業(yè)化的tNGS檢測。
進入臨床后，tNGS技術非常能打。文章開頭提到的tNGS臨床樣本快速上量是一個側(cè)面。同時，tNGS技術擠掉同類場景其他明星產(chǎn)品的市場份額。此前有媒體報道，在一些省份的大型三甲醫(yī)院，ICU的mNGS送檢量已經(jīng)連續(xù)兩個月下滑，有一部分樣本送了tNGS，因為tNGS收費遠低于mNGS。而原來在病房里開的呼吸道多病原的檢測產(chǎn)品，也開始分流出一部分到tNGS。原因在于，tNGS的定價與呼吸道多聯(lián)檢接近，但覆蓋的病原種類卻更多，還可以檢測耐藥基因。
tNGS的意外爆火，吸引了許多基因檢測企業(yè)加入，行業(yè)瞬間熱鬧起來。原本從事mNGS檢測服務的企業(yè)自不必說，都開辟了tNGS業(yè)務，一些臨床普檢企業(yè)也嘗試通過tNGS，搭上基因檢測的快車。
然而，只有極少企業(yè)如愿分享了tNGS業(yè)務的繁榮。
好產(chǎn)品，卻還不算好生意
值得注意的是，盡管在臨床上大火，tNGS技術也沒能走通產(chǎn)品合規(guī)的道路。
與mNGS技術相似，tNGS也面臨難以證明臨床價值的窘境，只是困難的表現(xiàn)形式有所差別。理論上講，tNGS有可能參考呼吸道聯(lián)檢產(chǎn)品申報邏輯去注冊，但如何獲得足夠的陽性樣本量，困擾著tNGS企業(yè)。在產(chǎn)品注冊中，臨床試驗入組的患者數(shù)量和疾病結構有著明確要求，除了大量的陰性樣本外，tNGS試劑產(chǎn)品申報需要提供每個靶標、疾病、樣本類別的陽性樣本，而且每種組合需要的樣本數(shù)量達到3000~5000份。難度之大，可想而知。
拿不到產(chǎn)品資質(zhì)的tNGS檢測，沒能形成統(tǒng)一的商業(yè)化閉環(huán)模式?？傮w而言，tNGS入院方式有兩大類。一類是賣設備，以試劑作為耗材的常規(guī)IVD模式，另一類則是樣本外送的服務模式。在服務模式下，部分tNGS企業(yè)在醫(yī)院備案，走院內(nèi)的信息系統(tǒng)下處方，更多的tNGS則基于與醫(yī)生、護士的合作，取得零散的外送樣本。
其中，賣設備和耗材無疑是最高效的模式，渠道成本相對較低，但樣本獲取的穩(wěn)定性卻更高。不過，這個模式還沒能成為主流?！澳壳埃t(yī)院陸續(xù)開始引入設備。比如，佑安、湘雅、以及最近要招標的江西省婦幼保健院，”一位從業(yè)者指出，“但基本上不是自己在做，tNGS其實還是沒有做起來，廠商會設法派人去支持。”
現(xiàn)階段，體量最大的是走醫(yī)院備案的tNGS樣本外送服務模式，即金域醫(yī)學所采用的tNGS商業(yè)化策略。這種策略門檻極高，其他參與者幾乎無法復制。作為國內(nèi)頭部的臨床普檢服務商，金域醫(yī)學擁有覆蓋全國的強大渠道網(wǎng)絡，與大量醫(yī)院建立了深入合作，長期為后者提供數(shù)千項臨床檢測的外包服務，tNGS檢測作為增項加入清單，可以迅速形成穩(wěn)定的海量樣本回收通路?！敖鹩蜥t(yī)學基于巨大的臨床資源池做拓展，即便轉(zhuǎn)化率很低，創(chuàng)造的業(yè)務體量也相當可觀?！庇袕臉I(yè)者分析。
無論臨檢企業(yè)，還是特檢企業(yè)，往往都不具備這樣的資源能力。而對于tNGS檢測業(yè)務，樣本量有著特殊的重大意義。以tNGS和mNGS的對比為例，前者不盈利，后者盈利，但由于mNGS的測序數(shù)據(jù)量遠高于tNGS，如果企業(yè)能夠拿到足夠多的樣本，攤薄基因測序環(huán)節(jié)所產(chǎn)生的大額費用，tNGS的盈利能力完全有可能超越mNGS，成為一門賺錢的好生意。不過，有從業(yè)者指出，很多檢驗所拿到的樣本量，連平均每天5000元的成本都無法覆蓋。
于是，除了金域醫(yī)學在各地的tNGS業(yè)務仍開足馬力外，新入局者紛紛收縮業(yè)務。其中，臨床普檢企業(yè)隔行如隔山，他們做tNGS還是十分吃力，并不讓人意外。臨床特檢企業(yè)高舉高打，也屢屢碰壁。
2019年以來的跑馬圈地，很多病原基因檢測企業(yè)已經(jīng)在院內(nèi)落地。而2023年開始，這些企業(yè)又紛紛停掉mNGS的院內(nèi)合作，只有極少數(shù)樣本數(shù)量可觀的院內(nèi)團隊，還在支撐。更多的病原基因檢測企業(yè)的病原NGS業(yè)務，收縮到只在全國收散樣測序的窘境。
這背后的底層邏輯還在于，金域醫(yī)學開創(chuàng)的基于臨床普檢做增量的商業(yè)模式，與mNGS企業(yè)熟悉的打法相去甚遠。創(chuàng)始團隊大多出身基因檢測行業(yè)，國內(nèi)mNGS企業(yè)習慣于走臨床特檢路線，逐家醫(yī)院談合作。“談特檢合作很慢，短則1~2年，長則2~3年。”方略生物創(chuàng)始人李航指出，“引入特檢項目，醫(yī)院要承擔合規(guī)風險?！奔幢愫献髀涞?，由于通常不具備排他性，mNGS能否拿到足夠體量的樣本，仍存在不確定性。
顯然，病原基因檢測企業(yè)需要跳出tNGS技術去思考問題。
tNGS企業(yè)產(chǎn)品尋找第三條路
“經(jīng)過10多年的嘗試，大家開始意識到，如果純粹用NGS技術去支撐全產(chǎn)業(yè)鏈，很難盈利?！崩詈奖硎?，“所以很多企業(yè)不見了，他們在mNGS和tNGS行業(yè)堅持不下來。融資不暢，資金燒完了，產(chǎn)品報證還沒下來，入院回收的樣本數(shù)量少，這是很客觀的現(xiàn)實?！?/p>
盡管同行半路下牌桌，讓人頗感唏噓，但更多的企業(yè)，并不舍得離開方興未艾的感染防控領域。“tNGS和mNGS代表著病原基因檢測的未來，”不止一位從業(yè)者表示，“但眼下，要想辦法活下去。”
以往，生物科技創(chuàng)新企業(yè)想要活下去相對簡單，在相對寬松的外部環(huán)境之下，稍有前景的技術就可能拿到足夠的資金，去支撐企業(yè)和產(chǎn)品的發(fā)展。而當前，許多困境中的NGS企業(yè)開始嘗試用兩條腿走路。
一方面，把病原基因檢測的道路走寬，設法在短期創(chuàng)造現(xiàn)金流。往上走是基因，往下走是PCR，往上走是測序，往下走是核酸，一些tNGS嘗試將產(chǎn)品線延申到確定性更高的呼吸道聯(lián)檢之上。“我們在基因檢測上，一直遇到的門檻，需要長時間的耕耘，即便未來獲證，還要涉及樣本量的提升，所以被迫開始下沉賽道了?！崩詈礁嬖V動脈網(wǎng)。
有意思的是，轉(zhuǎn)換賽道這種被迫采用的商業(yè)策略，卻客觀上構建了病原感染分級診療的格局。理論上，呼吸道多聯(lián)檢、tNGS和mNGS適用的臨床場景存在細微差別，三者的配套使用，能夠在盡可能減少患者等待時間、控制疾病院內(nèi)傳播的前提下，鎖定感染病原。
具體而言，借助呼吸道多聯(lián)檢，患者可以在下級醫(yī)療機構完成基本的感染病原篩查。比如圣湘生物提供的呼吸道病原體六項聯(lián)檢，覆蓋了流調(diào)顯示的上呼吸道感染常見的的病原體。如果患者所感染的病原，在此之外，則用tNGS做進一步篩查，覆蓋100~200種常見病原體。只有極少數(shù)感染了罕見病原體的患者，最終需要mNGS來明確診斷。從這個意義上講，病原基因檢測這條足夠長的賽道上，呼吸道多聯(lián)檢、tNGS和mNGS各有其價值，為病原基因檢測企業(yè)的產(chǎn)品體系構建，勾畫出基本框架。
另一方面，tNGS的產(chǎn)品化探索是根本，也是未來。大多數(shù)tNGS企業(yè)的另一個觸角，仍是做tNGS的技術創(chuàng)新。經(jīng)過2年迭代，tNGS的產(chǎn)品邏輯正變得清晰。不同于腫瘤NGS的大panel會讓患者更獲益，tNGS的panel要持續(xù)做小，選擇更加精準、更符合臨床需求的病原基因組合?！爱斎?，并不是所有tNGS企業(yè)最終都能跑出來，我更看好華大基因、金匙醫(yī)學、微遠生物等臨床和技術沉淀相當豐富的企業(yè)，”李航認為，“他們一旦獲證，就會迅速占領市場?！?/p>
對于tNGS產(chǎn)品化以后的市場格局，幾位tNGS從業(yè)者表達了充分的信心。除了最早獲證的第一梯隊企業(yè)成為頭部品牌，作為第二梯隊的tNGS企業(yè)，產(chǎn)業(yè)鏈機會是值得等待的。基于全國交付網(wǎng)點的實驗覆蓋能力，他們可能就作為頭部品牌的渠道支點，提供特定區(qū)域的入院檢測服務支撐，甚至被并購成為區(qū)域團隊。“根據(jù)過往經(jīng)驗，臨床特檢的產(chǎn)業(yè)鏈配套，普檢企業(yè)無法勝任。”一位從業(yè)者表示。
實際上，mNGS和tNGS所經(jīng)歷的起伏、曲折，正是創(chuàng)新生物技術走向臨床應用的必經(jīng)之路。在這個階段的病原基因檢測賽場上，有人離開、有人堅守，但我們愿意相信，明確的臨床價值，會帶領這項創(chuàng)新技術走向確定的未來。