文|氨基觀察
創(chuàng)新藥的心跳與刺激,在康方生物身上得到了充分體現(xiàn)。
5月24日,HARMONi-A數(shù)據(jù)的發(fā)布,讓康方生物的投資者陷入了急劇的恐慌,4個交易日內(nèi)股價接近腰斬。但反轉(zhuǎn),卻又很快來臨。
5月31日,康方生物宣布HARMONi-2研究結(jié)果超出預(yù)期:
AK112(依沃西)治療組相較于K藥組,顯著提高了患者的無進(jìn)展生存期(PFS),風(fēng)險比(HR)的改善超出了預(yù)期。對于該結(jié)果,康方生物形容為“史無前例”。
受該消息影響,SUMMIT的股價漲幅接近3倍,康方生物的股價最高漲幅也一度超過80%。可以理解,HARMONi-2研究積極的成果,意味著AK112在與K藥的競爭中邁出了決定性的一步。
當(dāng)然,這并不意味著AK112已經(jīng)徹底勝利。由于藥物機(jī)制和入組患者的組成,市場對AK112主要終點(diǎn)PFS的勝出持樂觀態(tài)度。
但在市場看來,僅依賴PFS數(shù)據(jù),只足以讓AK112在國內(nèi)市場站穩(wěn)腳跟,要獲得歐美市場的認(rèn)可還需要在總生存期(OS)這一關(guān)鍵指標(biāo)上交出優(yōu)異的成績單。
從海外研發(fā)歷程來看,PFS表現(xiàn)優(yōu)異但OS表現(xiàn)不佳的例子并不罕見。例如,默沙東寄予厚望的“可樂組合”,在一線肺癌領(lǐng)域PFS勝出,但OS卻完敗于對照組。
也正因此,市場對AK112的看法仍存在分歧。最終,康方生物全天成交額達(dá)到35億港幣,收盤漲幅為37.5%,較開盤最高漲幅有所回落;SUMMIT在5月31日盤前也下跌超過20%。
當(dāng)然,不管怎樣,HARMONi-2研究的積極結(jié)果,都預(yù)示著AK112成功的概率在增加。期待AK112最終能夠通過OS的嚴(yán)峻考驗,為國產(chǎn)創(chuàng)新藥創(chuàng)造更矚目的成績。
/ 01 / 打消部分疑慮
市場對于AK112的期待,必然是擊敗K藥。
從機(jī)制上來看,AK112具有"一藥雙靶"的特點(diǎn),同時發(fā)揮免疫效應(yīng)和抗血管生成效應(yīng)。AK112通過抗PD-1恢復(fù)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用,同時抗VEGF阻斷VEGF的免疫抑制和刺激腫瘤血管生成作用,并促進(jìn)T細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤,從而提高療效。
這種創(chuàng)新性的抗體結(jié)構(gòu)設(shè)計,理論上可以有效減少藥物治療相關(guān)的副作用和安全性問題?;A(chǔ)研究顯示,VEGF和PD-1通常在腫瘤微環(huán)境中共表達(dá),這使得AK112更容易在腫瘤組織中富集,而避免殺傷正常組織細(xì)胞,展現(xiàn)出優(yōu)異的安全性優(yōu)勢。
HARMONi-2研究的結(jié)果表明,AK112在擊敗K藥的道路上邁出了關(guān)鍵的一步。
此前,市場的疑慮在于HARMONi-2研究能否直接證明AK112優(yōu)于K藥。雖然HARMONi-2與K藥進(jìn)行了頭對頭的比較,但在患者入組方面,與K藥的適用群體不盡相同。
該臨床試驗共入組398例受試者,其中PD-L1 TPS為1-49%的患者占比為57.8%,PD-L1 TPS≥50%的患者占比為42.2%。
眾所周知,K藥的核心領(lǐng)域是針對PD-L1 TPS≥50%的患者。根據(jù)KEYNOTE-024、KEYNOTE-042等多項關(guān)鍵三期臨床研究來看,K藥針對PD-L1 TPS≥50%的患者才能顯示出顯著的臨床獲益。
因此,HARMONi-2研究的總體結(jié)果與K藥并不完全對等。不過,根據(jù)康方生物公布的結(jié)果來看,似乎消除了這一疑慮。
根據(jù)公司的表述,AK112在PD-L1 TPS為1-49%和PD-L1 TPS≥50%的人群中,PFS獲益均非常顯著。這也意味著,在PD-L1高表達(dá)人群中,AK112也展現(xiàn)出優(yōu)于K藥的潛力。
與此同時,根據(jù)公司所說,AK112也是非常優(yōu)異。
當(dāng)然,這并不意味著AK112已經(jīng)徹底打敗了K藥。一方面,最終的獲益情況究竟如何,需要康方生物后續(xù)公布更詳細(xì)的數(shù)據(jù)來證實;另一方面,AK112要想證明自己,最終還需要在OS方面勝出。
/ 02 / OS勝出是關(guān)鍵
如何證明一款在研腫瘤藥物的療效?延長患者的OS必然是核心目標(biāo)。
不過,由于研發(fā)技術(shù)的發(fā)展,腫瘤患者的生存期顯著延長,因此實驗組患者總生存期數(shù)據(jù)的獲得周期也被顯著拉長。
這對于急需新治療手段的腫瘤患者來說,可能等不及。在這一背景下,替代終點(diǎn)由此而生。
比如說無進(jìn)展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)、疾病無進(jìn)展生存期(DFS)等等。其中,PFS的含金量最高,F(xiàn)DA和EMA都接受將PFS的顯著提高,作為藥物獲批的標(biāo)準(zhǔn)。
不過,替代終點(diǎn)終究不是金標(biāo)準(zhǔn),也不能與金標(biāo)準(zhǔn)等同。哪怕是含金量更高的PFS數(shù)據(jù),亦是如此。
事實上,在與K藥的競爭過程中,PFS展現(xiàn)優(yōu)效但OS數(shù)據(jù)不佳的例子也不罕見。默沙東最著名的"可樂組合"K藥、侖伐替尼,在一線肺癌領(lǐng)域開展的LEAP-007研究就遇到了這種情況。
LEAP-007是一項評估"可樂組合"與K藥一線治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期研究,主要終點(diǎn)為OS、PFS,次要終點(diǎn)為ORR等。
最終,達(dá)到了PFS主要終點(diǎn)和ORR次要終點(diǎn),ORR從K藥單藥治療的27.7%提高到聯(lián)合治療的40.3%,PFS從K藥單藥治療的4.2個月延長到6.6個月。
但錯過了最重要的OS主要終點(diǎn)。K藥單藥治療組為16.4個月,聯(lián)合治療組為14.1個月。
PFS并不等同于OS,這也讓FDA近年來更強(qiáng)調(diào)OS的重要性。
去年3月,包括FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur在內(nèi)的多位FDA官員,一起發(fā)布了一篇名為《不可調(diào)和的差異:緩解率、無進(jìn)展生存期和總生存期之間的差異》的文章。
在文章中,這些FDA官員強(qiáng)調(diào)了對ORR和PFS作為OS替代終點(diǎn)能力的擔(dān)憂。FDA的官員們也列出了諸多臨床試驗,在這些試驗中,替代終點(diǎn)不僅沒有顯示出OS的顯著改善,而且還顯示出潛在的危害。
因此,F(xiàn)DA官員們也表示,無論是使用哪一個替代終點(diǎn),最終都必須仔細(xì)評估OS這一金標(biāo)準(zhǔn)。
也正因此,AK112要想兌現(xiàn)海外預(yù)期,必須要在OS層面證明自己。
目前,康方生物的合作伙伴SUMMIT,正加速推進(jìn)AK112聯(lián)合化療對比K藥聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的國際多中心注冊性III期HARMONi-3研究。
AK112能否徹底擊敗K藥,時間會給出答案。
/ 03 / 成功的標(biāo)準(zhǔn)
創(chuàng)新藥市場向來是以預(yù)期為主導(dǎo)。
一項早期的臨床試驗結(jié)果,能夠讓市場預(yù)期大幅提升。而后續(xù)數(shù)據(jù)如果持續(xù)亮眼,可能進(jìn)一步推高估值;但一旦市場覺察到波動的風(fēng)險,也會相應(yīng)調(diào)整其估值。
AK112此前公布的HARMONi-A數(shù)據(jù),導(dǎo)致市場預(yù)期有所下調(diào),但HARMONi-2研究的積極成果,無疑又為市場帶來了新的希望。
雖然AK112能否最終擊敗K藥還需要時間來證明,但HARMONi-2研究無疑增加了成功的可能性。因此,資本市場對AK112給予了較高的期待。
若AK112最終能在OS數(shù)據(jù)上超越K藥,這不僅標(biāo)志著產(chǎn)品本身的巨大成功,更是對中國藥物研發(fā)、臨床試驗品質(zhì)及創(chuàng)新能力的國際認(rèn)可,是中國醫(yī)藥界在全球版圖上樹立新里程碑的關(guān)鍵一步。
當(dāng)然,創(chuàng)新之旅布滿未知,即便遭遇挫折,也是國產(chǎn)創(chuàng)新藥歷程中寶貴的一部分。勇于探索,敢于與國際巨頭同臺競技的精神,其本身就是成功的體現(xiàn),激勵著中國醫(yī)藥創(chuàng)新的不斷進(jìn)步。
藥企的每一次嘗試,不論結(jié)果如何,都在推動知識邊界,挑戰(zhàn)現(xiàn)狀,為中國創(chuàng)新藥行業(yè)的持續(xù)成長累積經(jīng)驗。
因此,中國醫(yī)藥創(chuàng)新的未來需要市場的鼓勵與理解,擁抱那些勇敢探索未知的嘗試。
對于整個行業(yè)來說,成功的標(biāo)準(zhǔn)不只是一項研究的“陽性”或者“陰性”結(jié)果,而是藥企始終堅持初心,以更高的標(biāo)準(zhǔn)自我要求,不把目光局限于china-only的藥物。
隨著更多富有責(zé)任感與前瞻性的創(chuàng)新藥企出現(xiàn),中國醫(yī)藥創(chuàng)新的征途定將越走越寬。