文｜MedTrend醫(yī)趨勢(shì)
Biotech“慘案”再度發(fā)生。這次的主角又是康寧杰瑞——今日收盤，其股價(jià)暴跌43%至2.73港元，創(chuàng)歷史新低。
之所以說“又是”，是因?yàn)檫@已經(jīng)是康寧杰瑞一年之內(nèi)第三次暴跌，從15港元/股到3港元/股，原因都是一個(gè)——核心管線KN046研發(fā)不及預(yù)期。
昨日（5月28日），康寧杰瑞公布，處于第三期臨床試驗(yàn)的癌癥藥物KN046試驗(yàn)已達(dá)到預(yù)設(shè)的死亡事件數(shù)，經(jīng)數(shù)據(jù)分析顯示，總生存期（OS）結(jié)果未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)終點(diǎn)。“癌王”胰腺癌再一次對(duì)創(chuàng)新藥“say no”。
巧合的是，近期創(chuàng)新藥還有一起相似的劇情。
從上周五（5月24日）開始，康方生物港股暴跌，持續(xù)到今日，五日內(nèi)市值已經(jīng)跌去接近1/3。
更加巧合的是，這兩家企業(yè)披露的數(shù)據(jù)都來自于當(dāng)家雙抗藥物。
事實(shí)上，自從PD-(L)1走下坡路之后，幾乎所有曾經(jīng)重金投入的企業(yè)都在盡力挖掘其第二增長(zhǎng)潛力。所以，聯(lián)合應(yīng)用的雙抗藥物一時(shí)受到熱捧，每家都寄予厚望。但如今接連的“碰壁”，是否意味著國內(nèi)雙抗的未來蒙上陰影？
一次、兩次臨床數(shù)據(jù)的讀出，不足以代表康方或者康寧杰瑞的基本面發(fā)生了變化。但是也說明作為曾經(jīng)的資本寵兒，康方或者康寧杰瑞并沒有遠(yuǎn)超同行的能力，需要在一次又一次大家都不愿意看到的“慘案”中，厘清自身的價(jià)值和定位。
01、接連不斷的不利消息
Biotech的命運(yùn)與臨床數(shù)據(jù)息息相關(guān)。
根據(jù)康寧杰瑞公布的KN046（PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體）最新進(jìn)展：
KN046-303是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，旨在對(duì)未接受系統(tǒng)性治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者進(jìn)行試驗(yàn)，用以評(píng)估KN046聯(lián)合白蛋白紫杉醇及吉西他濱對(duì)比安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇及吉西他濱的療效和安全性。
KN046-303試驗(yàn)已達(dá)到預(yù)設(shè)的死亡事件數(shù)。經(jīng)數(shù)據(jù)分析顯示，總生存期(OS)結(jié)果未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)終點(diǎn)。
創(chuàng)新藥研發(fā)九死一生，全球新藥研發(fā)成功率不足10%。KN046-303胰腺癌失敗并非沒有征兆。
去年11月14日，在沒有任何消息公告前提下，康寧杰瑞出現(xiàn)股價(jià)暴跌。該日晚間，康寧杰瑞公布KN046最新進(jìn)展，稱KN046-303的期中分析（數(shù)據(jù)截止日期：2023年8月31日）并未發(fā)現(xiàn)新增安全信號(hào)。iDMC（獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)）建議繼續(xù)進(jìn)行該項(xiàng)研究并進(jìn)一步收集后續(xù)OS數(shù)據(jù)，直至最終OS分析。
翻譯過來就是：結(jié)果不及公司預(yù)期，但是試驗(yàn)會(huì)進(jìn)行下去，公司對(duì)下一次的期中分析有信心。
但市場(chǎng)不見得有信心——公司當(dāng)日收跌近34%，兩日內(nèi)股價(jià)近腰斬。
此前還有一次。
去年5月19日，康寧杰瑞公告稱，旗下產(chǎn)品KN046-301由于OS暫未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，未能成功完成揭盲，適應(yīng)癥是一線聯(lián)合治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。導(dǎo)致其市值在短短時(shí)間內(nèi)就縮水了50%。
一年之內(nèi)，康寧杰瑞三次讓市場(chǎng)喪失信心，投資者的選擇體現(xiàn)在了股價(jià)里——截至今日收盤，康寧杰瑞上市以來市值跌去81%。
KN046是康寧杰瑞自主研發(fā)的全球首創(chuàng)PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，也是其最接近商業(yè)化的雙抗產(chǎn)品之一。在康寧杰瑞原本的計(jì)劃里，2023年內(nèi)要實(shí)現(xiàn)KN046鱗狀非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌的年內(nèi)雙報(bào)。
如今看來，等待無期。
02、一周內(nèi)第二家，雙抗的“敗局”？
雙抗藥物臨床數(shù)據(jù)折戟，這已經(jīng)是一周內(nèi)的第二起事件。
從上周五開始，康方生物開啟了暴跌模式，周五盤中一度跌44%，收跌近23%。截至今日收盤，五日內(nèi)市值已經(jīng)縮水接近1/3，僅余275億港元。
主要原因在于周五開盤前披露的依沃西單抗（PD-1/VEGF雙抗，AK112）三期臨床數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)，適應(yīng)證為經(jīng)EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR突變晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），被認(rèn)為不及市場(chǎng)預(yù)期。
這項(xiàng)命名為HARMONi研究的數(shù)據(jù)結(jié)果，主要結(jié)果是，322例患者在中位隨訪時(shí)間7.89個(gè)月的情況下，ORR（客觀緩解率）50.6%，mPFS（中位無進(jìn)展生存期）7.06個(gè)月，HR（風(fēng)險(xiǎn)比，和已有標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)比組或頭對(duì)頭對(duì)比組的患者死亡概率之比，低者為優(yōu)）0.46。
數(shù)據(jù)本身并沒有太大的問題，如果一定要細(xì)究，或許由于康方的PD-1/VEGF雙抗是全球首創(chuàng)，承載了過高的期待，而拿出的成績(jī)卻“不夠驚艷”。
因此，康方的暴跌多少有些“委屈”。
但這不代表雙抗療法的徹底失敗。
雙特異性抗體（Bispecific Antibody，BsAb，簡(jiǎn)稱雙抗）是指能同時(shí)特異性結(jié)合兩個(gè)抗原或抗原表位的人工抗體，2009年全球首款雙抗藥物卡妥索單抗獲批上市，但是由于表現(xiàn)不佳后又于2017年退市。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球已獲批13款雙抗藥物，從2022年1月到2023年9月就獲批了9款藥物。
全球上市雙抗產(chǎn)品
5月27日，在中國兩家“康字頭”企業(yè)暴跌的同時(shí)，同為主打多抗的荷蘭biotech公司Merus股價(jià)單日上漲36%，近1年該公司股價(jià)已上漲2倍，市值達(dá)35億美元（約250億人民幣）。
細(xì)看Merus這家公司，最為獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)或?yàn)槎喟悬c(diǎn)抗體篩選平臺(tái)。據(jù)悉，該平臺(tái)大致原理是免疫M(jìn)erus Mouse模型，產(chǎn)生多達(dá)1000條的共同輕鏈，隨后篩選出不同靶點(diǎn)的高活性序列，再通過重鏈的Dock&Block（DEKK突變組合）方式異源二聚體化，形成雙抗和三抗。
基于抗體篩選平臺(tái)，Merus選擇了幾個(gè)極具潛力的靶點(diǎn)組合。這次股價(jià)大漲就離不開其在5月24日公布的MCLA-158聯(lián)合帕博利珠單抗治療復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性（r/m）頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）的一線治療II期研究數(shù)據(jù)。
截至2023年11月6日，共有26名患者接受了治療，其中24人在繼續(xù)接受治療。在10例患者可進(jìn)行應(yīng)答評(píng)估，觀察到6例應(yīng)答，其中包括1例確診CR、2例確診PR和3例未確診PR（注：2例在提交摘要時(shí)確診，第3例隨后也確診）。同時(shí)，聯(lián)合用藥的耐受性良好。
相比“為了雙抗而雙抗”，Merus相當(dāng)于擁有一汪“泉眼”，能源源不斷誕生、遴選優(yōu)質(zhì)多抗的“種子”。獲得投資者更多偏愛。
03、國內(nèi)雙抗龍頭的競(jìng)速：康寧杰瑞較為落后
作為國內(nèi)第一批布局雙抗的biotech，康寧杰瑞和康方生物在PD-(L)1還被視作“搖錢樹”的投資熱潮下，就以“雙抗的故事”受到資本熱捧。
康方生物、康寧杰瑞領(lǐng)銜國內(nèi)雙抗市場(chǎng)臨床格局（臨床項(xiàng)目數(shù)）資料來源：中信證券研究部
以這次的主角康寧杰瑞為例。2015年，康寧杰瑞成立，趕上投資熱潮；2019年，成功港股IPO，又趕上創(chuàng)新藥上市熱潮；2021年，旗下恩沃利單抗（恩維達(dá)）拿下皮下注射的PD-L1單抗全球首創(chuàng)標(biāo)簽，再次踩中Biotech商業(yè)化元年浪潮。
這一波寒冬之前，康寧杰瑞每一步都踩中時(shí)代節(jié)點(diǎn)，跟隨創(chuàng)新藥行業(yè)精準(zhǔn)起舞。
只不過，隨著寒冬季節(jié)的到來，真正的考驗(yàn)才剛剛開始。
業(yè)內(nèi)認(rèn)為，起跑線幾乎一致的康寧杰瑞和康方生物，最大的差距是從臨床階段拉開的。
2022年6月，康方的卡度尼利單抗（AK104，開坦尼）國內(nèi)上市，用于治療既往接受過含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，成為首個(gè)獲批上市的國產(chǎn)雙抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4雙抗。
2023年，康方生物營收同比增長(zhǎng)440%至45.26億元，首次實(shí)現(xiàn)年度盈利，凈利潤(rùn)達(dá)19.42億元。公司創(chuàng)新藥銷售創(chuàng)新高，已有3個(gè)新藥上市，5個(gè)新藥遞交上市申請(qǐng)。
對(duì)比來看，目前康寧杰瑞只有恩維達(dá)一款產(chǎn)品上市。2023年?duì)I收2.18億元，同比+31%，其中藥品銷售收入1.9億元，主要是恩維達(dá)帶來的。
與此同時(shí)，2023年底，康寧杰瑞虧損2.1億元，現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物為18.86億元。
04、未來向何處去？
巧合的是，從管線布局來看，康方生物與康寧杰瑞，下一步的步調(diào)依然有交集——雙抗ADC。
去年底百利天恒的BD交易點(diǎn)燃了行業(yè)對(duì)于雙抗ADC的熱情。
2023年12月，百利天恒發(fā)布公告稱其全資子公司SystImmune,Inc.與BMS就BL-B01D1（EGFRxHER3雙抗ADC）項(xiàng)目達(dá)成了獨(dú)家許可與合作協(xié)議。BMS將支付8億美元的首付款，最高可達(dá)5億美元的近期或有付款；達(dá)成開發(fā)、注冊(cè)和銷售里程碑后，SystImmune將獲得最高可達(dá)71億美元的額外付款。
這筆交易的潛在總交易額最高可達(dá)84億美元，一舉刷新了中國ADC新藥“出?！钡慕灰捉痤~紀(jì)錄。
雙抗ADC研究全球鮮有，康寧杰瑞、康方生物也開始積極布局。
康寧杰瑞小幅領(lǐng)先。5月22日，康寧杰瑞宣布，HER3/TROP2雙抗ADC藥物JSKN016在中國晚期惡性實(shí)體瘤患者中開展的Ⅰ期臨床研究完成首例患者給藥。
康方在近期的投資者電話會(huì)上表示，公司正積極推進(jìn)其ADC平臺(tái)的發(fā)展，預(yù)計(jì)年底將有一款A(yù)DC產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。同時(shí)，公司也在探索雙抗與ADC的聯(lián)用。
未來有所期待自然是好事情。然而，無論是康方還是康寧杰瑞，從小心立項(xiàng)、探索臨床，再到戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢的揭盲，無不體現(xiàn)了創(chuàng)新藥九死一生的自研風(fēng)險(xiǎn)，無論投資者還是從業(yè)者都該明白，這就是創(chuàng)新藥的本來面目。