文|經(jīng)緯創(chuàng)投
前幾天，一篇新研究發(fā)布在《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上，科學(xué)家們證實(shí)了一個(gè)針對(duì)阿爾茲海默癥（AD）的結(jié)論——當(dāng)載脂蛋白E的基因出了bug，你就有很大風(fēng)險(xiǎn)會(huì)得阿爾茲海默癥，有五分之一的阿爾茲海默癥患者，是由遺傳因素引起的。
這項(xiàng)新研究主要針對(duì)ApoE4。以前的研究就發(fā)現(xiàn)，ApoE4是與阿爾茲海默癥高度關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)基因，但一直未能證實(shí)他們的因果關(guān)系。ApoE是指載脂蛋白E，它將膽固醇輸送到全身和大腦，被認(rèn)為在沉積或清除粘性β淀粉樣斑塊方面，發(fā)揮著作用，而粘性β淀粉樣斑塊，是阿爾茲海默癥的標(biāo)志之一。
一個(gè)人可以攜帶三種類型的ApoE基因。一種名為ApoE2的蛋白，被認(rèn)為可以預(yù)防阿爾茲海默癥的發(fā)展，ApoE3被認(rèn)為具有中性的疾病風(fēng)險(xiǎn)，而ApoE4幾乎是一顆“定時(shí)炸彈”。
如果你帶有一個(gè)ApoE4的基因（從父母中的一位繼承而來），這將會(huì)使你的阿爾茲海默癥發(fā)病率增加30%。如果你同時(shí)有兩個(gè)ApoE4基因（從父母雙親身上同時(shí)繼承到兩個(gè)這樣的基因），這會(huì)令發(fā)病率升高到50%以上（不同研究的論文中得出其發(fā)病率為50%~90%）。而在沒有ApoE4基因的人群里發(fā)病率較低，只有9%。
阿爾茲海默癥一直是人類有待攻克的重要疾病，至今還沒有弄明白它的發(fā)病機(jī)制到底是什么，直到去年才有藥物上市，但療效也相對(duì)有限。分子生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)在20世紀(jì)之后取得了一波又一波的突破性進(jìn)展，生物學(xué)家已基本厘清了高度復(fù)雜的癌癥發(fā)病機(jī)制，并找到了許多阻止癌癥惡化的方法。而在神經(jīng)與腦科學(xué)方面，根據(jù)與思維和情感相關(guān)的腦化學(xué)/腦電反應(yīng)過程及其特點(diǎn)，已經(jīng)發(fā)明了雖不完美但有效的藥物，用于治療抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥和雙向情感障礙等。
盡管這些藥物還有待深入研究和改進(jìn)，但在應(yīng)對(duì)這些疾病的過程中，我們至少知道研究方向是否正確，而阿爾茲海默癥則完全不是這樣的。盡管我們有一些對(duì)發(fā)病機(jī)制的研究結(jié)果，但它們都還屬于假說，未被證實(shí)，并且當(dāng)制藥公司以這些假說為基礎(chǔ)研制新藥時(shí)，絕大多數(shù)結(jié)果都令人沮喪。
今天這篇文章，我們就來介紹一下這篇新研究的結(jié)果，它可能會(huì)擴(kuò)大治療方法（包括基因療法）的范圍，影響臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。并且在這篇文章中，還會(huì)梳理一下醫(yī)學(xué)界目前對(duì)阿爾茲海默癥的研究，到了哪一步？至今有哪些藥物突破？最后我們列出一位專業(yè)醫(yī)生給出的應(yīng)對(duì)建議，希望大家可以更了解阿爾茲海默癥，并對(duì)生活中患有這種可怕疾?。ú煌A段）的朋友，予以盡可能的關(guān)懷與幫助，Enjoy：
- 這次有什么新發(fā)現(xiàn)？
- 有哪些藥物突破？
- 一些醫(yī)生給出的專業(yè)建議
01 這次有什么新發(fā)現(xiàn)？
在上文中，我們介紹了ApoE4與粘性β淀粉樣斑塊之間的關(guān)系，在這次的新研究中，來自西班牙和美國(guó)的科研人員，就是在臨床研究中（近3300個(gè)大腦數(shù)據(jù)，以及來自1萬名臨床試驗(yàn)參與者的數(shù)據(jù)），將擁有兩個(gè)ApoE4基因的人，與擁有其他形式ApoE基因的人進(jìn)行了比較。
研究發(fā)現(xiàn)，擁有兩個(gè)ApoE4基因的人，不僅更有可能發(fā)生導(dǎo)致阿爾茲海默癥的生物學(xué)變化，而且他們幾乎可以確定診斷：這種有兩個(gè)ApoE4基因的案例，在82歲時(shí)出現(xiàn)阿爾茲海默癥的生物學(xué)癥狀的幾率高達(dá)95%。
但并不是所有出現(xiàn)這種生物學(xué)癥狀的人（在大腦中形成粘性β淀粉樣斑塊），都一定會(huì)導(dǎo)致阿爾茲海默癥。在極少數(shù)情況下，ApoE4基因攜帶者的大腦中會(huì)出現(xiàn)大量粘性β淀粉樣斑塊，但卻不會(huì)出現(xiàn)癥狀，這可能是因?yàn)槠渌z傳或環(huán)境因素保護(hù)了大腦，但具體是什么原因，還有待探索。
此外，當(dāng)有兩個(gè)ApoE4基因的人出現(xiàn)癥狀時(shí)，往往出現(xiàn)的時(shí)間更早，平均而言會(huì)早出現(xiàn)10年（65歲左右）就患上阿爾茲海默癥。
基于這些結(jié)果，該研究的主要作者巴塞羅那 Santa Creu i Sant Pau 醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科記憶組主任胡安-福爾特亞（Juan Fortea）博士與其合著者認(rèn)為：擁有兩個(gè)ApoE4基因，應(yīng)被視為阿爾茲海默癥的一種遺傳形式，而不僅僅是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，因?yàn)閾碛袃蓚€(gè) ApoE4基因，確實(shí)推動(dòng)了疾病的進(jìn)程。
阿爾茲海默癥的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，至今我們還沒有真正證實(shí)其原因。面對(duì)這個(gè)疾病，好像大自然用人們無法看見的墨水書寫了“規(guī)則”，但當(dāng)我們真正開始研究之后，這些“規(guī)則”又被重新涂改了。
最早，研究人員在實(shí)驗(yàn)室的老鼠身上，看到了似乎非常確鑿的證據(jù)，矛頭指向一種叫β-淀粉樣蛋白堆積所生成的斑塊，這種黏性蛋白斑塊最終導(dǎo)致突觸被損害，進(jìn)而引發(fā)阿爾茲海默癥。多年以來，國(guó)際一流醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表了大量這方面的研究論文，全球醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)與新藥研發(fā)公司也積極籌款用于這類研究。
但當(dāng)制藥公司嘗試以“淀粉樣蛋白理論”為基礎(chǔ)研制新藥時(shí)，結(jié)果卻令人費(fèi)解而沮喪。臨床實(shí)驗(yàn)中，人腦并沒有像“規(guī)則”所闡述的那樣，對(duì)這些藥物產(chǎn)生反應(yīng)。而且如果只是這些藥物應(yīng)有的功能失效，那倒可以理解，但事實(shí)并非如此。在很多情況下，這些實(shí)驗(yàn)性藥物都基本達(dá)到了研究者的初衷，似乎是符合“規(guī)則”的，但患者的病情不但沒有好轉(zhuǎn)，反而有時(shí)候會(huì)出現(xiàn)不可思議地惡化，這就好像火箭發(fā)射一切都按設(shè)計(jì)執(zhí)行，但卻在發(fā)射前夕突然爆炸了一樣。
目前，醫(yī)學(xué)界對(duì)于阿爾茲海默癥的發(fā)病機(jī)制，主要有3種主流假說，依據(jù)信號(hào)通路上下游順序，它們分別是：
第一，淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說：這個(gè)假說認(rèn)為β類淀粉樣蛋白（Aβ）在腦內(nèi)沉積，是致病的核心環(huán)節(jié)，可引發(fā)一系列病理過程，并且進(jìn)一步促進(jìn)Aβ沉積，從而形成一種惡性放大反應(yīng)。
目前來看，幾款重要藥物，例如渤健的Aducanumab、lecanemab和禮來的Donanemab，都是靶向Aβ淀粉樣蛋白的AD藥物，為Aβ假說提供堅(jiān)定支撐。
第二，Tau蛋白磷酸化假說。這個(gè)假說認(rèn)為，病理狀態(tài)下，患者腦內(nèi)Tau蛋白過度或異常磷酸化，使其喪失促微管組裝的生物學(xué)活性，微管解聚、軸突運(yùn)轉(zhuǎn)出現(xiàn)障礙，進(jìn)而引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致阿爾茲海默癥發(fā)生。Tau蛋白的磷酸化與AD患者病程中認(rèn)知功能缺失密切相關(guān)。
第三，膽堿能假說。該假說認(rèn)為阿爾茲海默癥的產(chǎn)生，是由于患者腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)存在缺陷，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)元受到損傷。乙酰膽堿酯酶(AChE)和乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)的活性下降是乙酰膽堿(Ach)濃度下降、膽堿能活性下降的主要原因。
如果從患者數(shù)量角度來說，根據(jù)《The China Alzheimer Report 2022》的數(shù)據(jù)，目前中國(guó)60歲以上癡呆癥患者約為1507萬人，其中阿爾茲海默癥（AD）患者約為983萬人，血管性癡呆（VD）患者392萬，其他癡呆132萬患者，阿爾茲海默癥是老年癡呆最主要形式。同時(shí)老齡化加劇使得AD成為突出的社會(huì)問題，到2030年，我國(guó)AD患者人數(shù)將突破2000萬人，他們都非常需要有效的藥物。
當(dāng)然，除了ApoE4之外，還有一些與阿爾茲海默癥更強(qiáng)關(guān)聯(lián)的基因被人類發(fā)現(xiàn)，比如PSEN基因等等，有些甚至?xí)?9%-100%導(dǎo)致阿爾茲海默癥。不過可以松一口氣的是，這些基因在人群中的表達(dá)量非常低，基本上處于1%以下甚至更低。
02 有哪些藥物突破？
2023年，阿爾茲海默癥治療藥物迎來突破。
其實(shí)往前看2年，在2021年衛(wèi)材/渤健的Aducanumab就獲得了FDA批準(zhǔn)，打破了此前美國(guó)近20年無阿爾茲海默癥新藥上市。但Aducanumab由于實(shí)驗(yàn)結(jié)果矛盾、臨床獲益不明確等問題，受到市場(chǎng)質(zhì)疑。
直到2023年，有兩款更有效的藥物出現(xiàn)，讓阿爾茲海默癥治療藥物終于迎來突破。
第一款是Lecanemab（侖卡奈單抗）。衛(wèi)材/渤健的Lecanemab在2023年7月獲得FDA的完全批準(zhǔn)。相比于之前爭(zhēng)議較大的Aducanumab，侖卡奈單抗與Aβ低聚物以及原纖維結(jié)合能力更強(qiáng)，更能特異性靶向患者體內(nèi)的Aβ。
在全球III期臨床研究中，與安慰劑相比，Lecanemab減緩了評(píng)估患者認(rèn)知和日常功能的綜合評(píng)分、臨床癡呆評(píng)定量表總評(píng)分（CDR-SB）的27%增加速度，達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。
據(jù)平安證券，在美國(guó)市場(chǎng)，侖卡奈單抗一年療程的治療費(fèi)用為26500美元，具體花費(fèi)會(huì)根據(jù)患者體重的不同浮動(dòng)。美國(guó)聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃，將覆蓋這款產(chǎn)品全部用藥費(fèi)用的80%。
在中國(guó)，2023年10月侖卡奈單抗已正式通過海南省藥品監(jiān)督管理局審核，落地海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)。在海南樂城上市的侖卡奈單抗規(guī)格為200 mg/2 ml，價(jià)格為3328元/瓶，在說明書中，侖卡奈單抗的推薦劑量為10 mg/kg，每?jī)芍苁褂靡淮?。?jù)此測(cè)算，一個(gè)體重為60 kg的患者，需要的藥量為600 mg，約3瓶藥物，單次使用花費(fèi)約9984元，月治療費(fèi)用約為2萬元，年治療費(fèi)用約24萬。
另一款是Donanemab，這款藥后來居上，對(duì)Tau蛋白中低表達(dá)患者療效顯著。2023年7月，禮來宣布了阿爾茲海默癥新藥多奈單抗Donanemab的完整III期臨床數(shù)據(jù)。共有1736名早期阿爾茲海默癥患者，在接受為期18個(gè)月的治療后，根據(jù)iADRS評(píng)分量表，多奈單抗可使早期患者的認(rèn)知功能下降速度減緩22%。
其中針對(duì)Tau蛋白中低表達(dá)的患者，下降速度減緩更為顯著，為35%，達(dá)到預(yù)設(shè)臨床終點(diǎn)。根據(jù)CDR-SB評(píng)分量表，多奈單抗可使患者的認(rèn)知功能下降速度減緩29%。其中針對(duì)Tau蛋白中低表達(dá)的患者，下降速度減緩36%。在輕度認(rèn)知障礙及低中度Tau蛋白表達(dá)人群中，患者iADRS與CDR-SB減緩達(dá)60%與46%。以上結(jié)果表明，多奈單抗可顯著減緩早期阿爾茲海默癥患者認(rèn)知下降，且在部分人群中有更為突出的療效。不過禮來的Donanemab還沒有拿到FDA的獲批，預(yù)計(jì)會(huì)延期到今年下半年。
此外，一些新治療方法正在被探索。減肥藥司美格魯肽也被認(rèn)為有一定潛在效果，即GLP-1受體激動(dòng)劑可能有助于阿爾茲海默癥治療。
阿爾茲海默癥也被稱為“3型糖尿病”，其危險(xiǎn)因素主要包括糖尿病、胰島素抵抗、衰老。在既往研究中發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默癥患者存在腦胰島素抵抗，可能與AD的認(rèn)知減退有關(guān)。臨床初步表明GLP-1R有保護(hù)AD患者認(rèn)知功能，GLP-1R激動(dòng)劑或通過神經(jīng)保護(hù)作用，改善認(rèn)知及記憶。
諾和諾德在大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，服用GLP-1藥物的患者可以降低53%的癡呆發(fā)生率，并在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽能夠提高小鼠記憶力、減少p-tau積聚。
當(dāng)下，口服司美格魯肽用于阿爾茲海默癥治療的全球III期臨床試驗(yàn)正在開展。在GLP-1藥物治療AD的適應(yīng)癥領(lǐng)域，全球有兩項(xiàng)口服司美格魯肽對(duì)比安慰劑，正處于III期臨床研究階段，這兩項(xiàng)研究各納入1840人，預(yù)計(jì)2025年完成主要臨床終點(diǎn)。
如果成功，那司美格魯肽將大大拓展適應(yīng)癥，在已有的減肥概念下，如果還能治療阿爾茲海默癥，那將成為一款載入史冊(cè)的“神藥”。
03 一些醫(yī)生給出的專業(yè)建議
由于醫(yī)學(xué)界還沒有研發(fā)出可靠的治療手段，所以在最后，我們想奉上一份由專業(yè)醫(yī)生寫的應(yīng)對(duì)AD的策略指南，作者Dr. Marc E. Agronin是一名老年精神病學(xué)家，也是Frank C. and Lynn Scaduto Mind Institute at Miami Jewish Health的首席醫(yī)療官，這篇文章刊登在華爾街日?qǐng)?bào)上。當(dāng)然，以下只是一些應(yīng)對(duì)策略，而非治療方法，具有一定的主觀性，僅供參考。
預(yù)防是關(guān)鍵：你需要了解隨著年齡增長(zhǎng)，會(huì)產(chǎn)生的導(dǎo)致腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是高血壓、糖尿病、抑郁癥、吸煙、過量飲酒、聽力損失、肥胖、久坐不動(dòng)的生活方式、社會(huì)隔離、一些危險(xiǎn)活動(dòng)造成的腦損傷、對(duì)衰老的消極態(tài)度等等。盡快解決這些問題，并結(jié)合有益大腦的健康生活方式，可以降低風(fēng)險(xiǎn)并改善健康狀況。
關(guān)注一些相關(guān)指標(biāo)：隨著年齡的增長(zhǎng)，需要將短期記憶能力、尋詞能力和其他大腦能力視為認(rèn)知方面的重要指標(biāo)，就像血壓這樣的指標(biāo)一樣，需要定期測(cè)量和監(jiān)測(cè)。雖然這些能力隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生變化是正常的，但它們也可能反映出壓力、睡眠、焦慮、抑郁、藥物因素等方面的問題，而這些問題都是可以扭轉(zhuǎn)的。如果這些變化持續(xù)存在并不斷加劇，則可能是阿爾茲海默癥的先兆。
及時(shí)看醫(yī)生：阿爾茲海默癥非常復(fù)雜，即使我們掌握了所有指標(biāo)，診斷也可能難以捉摸。不要忽視早期癥狀，也不要等到癥狀嚴(yán)重到無法忽視時(shí)才去就醫(yī)。要積極主動(dòng)，一有認(rèn)知改變的跡象就去尋求幫助，比如老年精神科醫(yī)生或神經(jīng)科醫(yī)生，進(jìn)行全面評(píng)估。
積極應(yīng)對(duì)：保持腦部活躍，想方設(shè)法享受生活。你不需要放棄任何生活，除非這會(huì)造成風(fēng)險(xiǎn)。很多病人在治療后依然會(huì)繼續(xù)旅行、與朋友和家人交往，并從事他們一直喜歡的興趣愛好，但會(huì)稍作調(diào)整。
積極樂觀：雖然當(dāng)面對(duì)阿爾茲海默癥時(shí)，可能很難做到積極樂觀。但根據(jù)科學(xué)研究，擁有良好的心態(tài)、自信心和目標(biāo)感，對(duì)于降低阿爾茲海默癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，和改善確診后的健康狀況大有裨益。護(hù)理人員可以通過提供同理心和鼓勵(lì)正常感來幫助改善態(tài)度。專注于自己能做的事情，而不是屈服于自己不能做的事情。
歸根結(jié)底，我們都走過了同樣的大腦衰老之路，都會(huì)帶來神經(jīng)認(rèn)知的變化，包括記憶力衰退和認(rèn)知能力下降等等挑戰(zhàn)。對(duì)于那些面臨阿爾茲海默癥的患者來說，我們的認(rèn)知和治療方法已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了幾年前的水平，并且科學(xué)有望在未來幾年為我們帶來更多進(jìn)步，保持樂觀。
References:
1.NYT：Study Suggests Genetics as a Cause, Not Just a Risk, for Some Alzheimer’s
2.NYT：Mutation Protected Man From Alzheimer’s Disease, Hinting at Treatment
3.CNN：Genes known to increase the risk of Alzheimer’s may actually be an inherited form of the disorder, researchers say
4.WSJ：The New, More-Hopeful Face of Alzheimer’s Disease
5.平安證券：阿爾茲海默癥（AD）全景圖：Aβ藥物打開AD新世界大門，診療市場(chǎng)有望雙雙點(diǎn)燃
6.華創(chuàng)證券：阿爾茲海默癥診斷專題，治療手段突破催化診斷行業(yè)變革
7.戴爾·E.布來得森：《終結(jié)阿爾茲海默病》