文｜動(dòng)脈網(wǎng)
藥企怎么才能找到那些隱藏的藍(lán)海市場(chǎng)？
一些癌種在一、二線治療出現(xiàn)耐藥性后，缺乏后續(xù)的治療方案，這其中存在著大量的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。即便是備受藥企重視的肺癌領(lǐng)域，包括阿斯利康、默沙東、BMS、強(qiáng)生、君實(shí)以及百濟(jì)神州等藥企的競(jìng)爭(zhēng)過去也多集中在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域，小細(xì)胞肺癌（SCLC）領(lǐng)域卻鮮有問津。
盡管SCLC患者占比僅有15%，但其中2/3的患者確診時(shí)已經(jīng)處于無法治愈的廣泛期，即便是發(fā)現(xiàn)較早的局限期患者，也有超過75%的患者會(huì)在根治性治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，5年生存率僅5%左右，是肺癌中最為棘手的亞型。
盡管SCLC對(duì)化療呈現(xiàn)出較好的初始反應(yīng),但很快即產(chǎn)生復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展。耐藥形成，尤其是多藥耐藥的產(chǎn)生是影響SCLC治療的重要原因。目前，SCLC的二線及后線治療選擇極為有限，僅有少數(shù)藥物獲得批準(zhǔn)。這意味著，若患者在一線治療后疾病進(jìn)一步發(fā)展，將面臨缺乏有效后續(xù)治療方案的困境。
另一方面，隨著競(jìng)爭(zhēng)的加劇，NSCLC新適應(yīng)癥開發(fā)的難度越來越大，一些藥企開始將創(chuàng)新目標(biāo)瞄向SCLC領(lǐng)域。特別是隨著新興靶點(diǎn)研究的突破，SCLC這一細(xì)分領(lǐng)域有望迎來大單品。
小細(xì)胞肺癌的ADC攻堅(jiān)戰(zhàn)
隨著MNC的入局助推，ADC正成為SCLC領(lǐng)域的潛力新星。
去年底，默沙東和第一三共就3款處于臨床開發(fā)階段ADC管線達(dá)成了潛在總計(jì)220億美元（45億美元首付款＋10億美元研發(fā)里程碑＋165億美元商業(yè)里程碑）的全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議。
相比起其余兩款需要在一定時(shí)間后才分別支付潛在15億美元的首付款，B7H3 ADC（DS7300）則是合同簽訂后立即支付全部15億美元首付款的項(xiàng)目。
差不多相同的時(shí)間，GSK也通過17.1億美元收購(gòu)翰森制藥B7H3 ADC93管線，入局SCLC賽道。翰森制藥以1.85億美元預(yù)付款＋15.25億美元里程碑＋一定比例銷售分成的方式將B7H3 ADC HS-20093大中華區(qū)外的全球權(quán)益授權(quán)給GSK。
默沙東和GSK之所以同時(shí)看上B7H3靶點(diǎn)，在于其積極的早期臨床數(shù)據(jù)，不僅是小細(xì)胞肺癌的有力競(jìng)爭(zhēng)者，甚至有希望破局腸癌、頭頸癌、前列腺癌以及肺鱗癌等。
以默沙東看上的DS-7300為例，它是全球首款進(jìn)入臨床3期的靶向B7H3 ADC，全球預(yù)計(jì)入組1307例患者。截至2024年4月中旬，DS-7300共開展5項(xiàng)臨床研究，其中二線小細(xì)胞肺癌臨床3期研究計(jì)劃于2024年3月開始；同時(shí)，默沙東/第一三共還計(jì)劃將其聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗用于早期一線廣泛期小細(xì)胞肺癌的1/2期臨床。
DS-7300對(duì)多種實(shí)體瘤展現(xiàn)良好抗腫瘤活性。其中，SCLC亞組經(jīng)確認(rèn)的ORR達(dá)53%，中位起效時(shí)間為1.2個(gè)月，所有患者靶病灶均有不同程度縮小。第一三共在2023世界肺癌大會(huì)上報(bào)告了SCLC隊(duì)列中位隨訪11.7個(gè)月的結(jié)果，DS-7300在后線小細(xì)胞肺癌人群中療效顯著，ORR為52.4%，mDoR為5.9個(gè)月，mPFS為5.6個(gè)月。
同時(shí)，DS-7300耐受性良好，不良事件可控，安全性特征與之前一致。此外，DS-7300在食管鱗癌、去勢(shì)抵抗前列腺癌和NSCLC的研究中，也初顯療效。特別是在預(yù)后更差的NSCLC亞型肺鱗癌上，其早期臨床也顯示出積極結(jié)果，或許這也是默沙東看重的原因之一。
HS-20093是繼HS-20089之后，GSK與翰森制藥的再一次深度合作。據(jù)翰森制藥在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上公布的HS-20093臨床數(shù)據(jù)顯示，在用于50例受試者至少進(jìn)行一次基線后的腫瘤評(píng)估，客觀緩解率ORR和疾病控制率DCR分別為30%和86%，中位無進(jìn)展生存期mPFS為5.4個(gè)月。
在SCLC受試者中，ORR和DCR分別為63.6%和81.8%，mPFS為4.7個(gè)月，3個(gè)月PFS率達(dá)72.7%。HS-20093在多種現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期實(shí)體瘤受試者中顯示出優(yōu)異的抗腫瘤療效，特別是在小細(xì)胞肺癌中療效更優(yōu)。
為此，翰森制藥布局了多項(xiàng)臨床研究，針對(duì)SCLC、頭頸部鱗癌、前列腺癌以及復(fù)發(fā)或難治性骨與軟組織肉瘤，希望能快速推進(jìn)占領(lǐng)市場(chǎng)。
在此之前，O藥和K藥這樣的重磅藥品都有意拓展SCLC適應(yīng)癥，可后續(xù)由于O藥在CheckMate-331和CheckMate-451兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床3期試驗(yàn)的接連失利以及K藥臨床3期KEYNOTE-604未達(dá)到OS終點(diǎn)，兩家公司陸續(xù)撤銷了SCLC適應(yīng)癥。因而在SCLC領(lǐng)域，可用藥物還是只有寥寥數(shù)款。
即便SCLC僅占肺癌的15%，可由于基數(shù)巨大，背后仍然是一個(gè)非常龐大的患者群體。隨著包括B7H3、DLL3等新興靶點(diǎn)得到驗(yàn)證，患者尚未被滿足的臨床需要或?qū)⒂瓉硎锕狻?/p>
與巨頭賽跑，國(guó)產(chǎn)ADC奮起直追
重磅BD交易的出現(xiàn)，意味著B7H3 ADC離商業(yè)化又近了一步，國(guó)內(nèi)藥企自然不甘落于人后。
信達(dá)生物2023年全年?duì)I收62.06億元，其中產(chǎn)品收入為57.28億元，同比增長(zhǎng)38.4%。信達(dá)生物同時(shí)表示，2024年將繼續(xù)推動(dòng)多款A(yù)DC療法臨床研究。近期，信達(dá)旗下兩款B7H3 ADC藥物都取得了新的進(jìn)展。
今年3月，信達(dá)B7H3 ADC藥物IBI129在國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲默示許可，適應(yīng)癥為晚期惡性實(shí)體瘤。同時(shí)，IBI129目前已在海外開啟臨床試驗(yàn)。據(jù)公開資料顯示，該藥物是信達(dá)生物計(jì)劃在中國(guó)和澳大利亞同步開展臨床1期多中心研究探索全球創(chuàng)新潛力的差異化分子之一。
到了4月，信達(dá)生物在ClinicalTrials官網(wǎng)登記了B7-H3/EGFR雙抗ADC藥物IBI3001，在多種實(shí)體瘤中開展的臨床1/2期試驗(yàn)（NCT06349408），計(jì)劃總?cè)虢M人數(shù)為180例。
IBI3001是全球首款進(jìn)入臨床階段的B7-H3/EGFR雙抗ADC藥物，該研究入選了2024美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)突破性研究。在2024 AACR上，信達(dá)生物宣布IBI3001具有多重增強(qiáng)機(jī)制，特別是在增強(qiáng)的EGFR信號(hào)阻斷、EGFR與B7-H3輔助有效載荷內(nèi)化和細(xì)胞毒性和ADC旁觀者效應(yīng)方面。IBI3001在多個(gè)實(shí)體瘤的體內(nèi)外模型中都顯示出強(qiáng)效的腫瘤殺傷效果，且具有優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性。
信達(dá)生物善于根據(jù)全球藥物開發(fā)的最新風(fēng)向快速調(diào)整自身戰(zhàn)略，之前的生物類似藥、PD-1或是GLP-1等都是如此。在ADC領(lǐng)域信達(dá)也大有后來居上的態(tài)勢(shì)，不管是CLND18.2 ADC率先開啟臨床3期，還是B7H3 ADC的快速跟進(jìn)，以及B7-H3/EGFR雙抗雙抗ADC的開發(fā)，信達(dá)開始憑借差異化創(chuàng)新參與行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)。
部分進(jìn)度較快的B7H3藥物，數(shù)據(jù)根據(jù)公開信息整理
2024年2月，邁威生物發(fā)布公告，宣布其基于新型抗體偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)IDDC開發(fā)的靶向B7-H3 ADC藥物7MW3711的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得FDA的批準(zhǔn)，可針對(duì)晚期惡性實(shí)體瘤患者開展臨床試驗(yàn)。
早在去年7月，7MW3711就獲NMPA批準(zhǔn)針對(duì)晚期惡性實(shí)體瘤患者開展臨床試驗(yàn)。7MW3711是邁威生物開發(fā)的具有完全知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新一代抗體偶聯(lián)藥物分子。其注射人體后，可與腫瘤細(xì)胞表面的抗原結(jié)合進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，通過特定酶解作用，定向釋放小分子，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)殺傷。
事實(shí)上，邁威生物在近兩年有多款A(yù)DC藥物進(jìn)入臨床階段，得益于其自主開發(fā)的IDDC技術(shù)平臺(tái)，邁威生物開發(fā)的新一代ADC藥物具有更好的結(jié)構(gòu)均一性、質(zhì)量穩(wěn)定性、藥效及耐受性。
除翰森、信達(dá)、邁威外，英諾湖也在3月份宣布旗下B7H3 ADC藥物ILB-3101用于晚期實(shí)體瘤患者的臨床申請(qǐng)?jiān)诮讷@得NMPA正式受理。宜聯(lián)生物依托自主創(chuàng)新的TMALIN技術(shù)平臺(tái)所開發(fā)的靶向B7H3 ADC藥物YL-201也已處于臨床2期階段。
以目前B7H3 ADC競(jìng)爭(zhēng)格局來看，國(guó)內(nèi)藥企在該熱門靶點(diǎn)上投入了大量的精力，并且部分管線已經(jīng)取得了不錯(cuò)的臨床數(shù)據(jù)，展現(xiàn)出了較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，只是尚需加快步伐，以便能趕上第一波商業(yè)化紅利。
黃雀在后，TCE雙抗嶄露頭角
ADC之外，TCE雙抗也在SCLC領(lǐng)域顯示出強(qiáng)勁的競(jìng)爭(zhēng)力。
近年來獲批的TCE雙抗適應(yīng)癥以血液腫瘤為主，但同時(shí)也在實(shí)體瘤中展現(xiàn)出不凡的潛力。雖然實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境浸潤(rùn)難度較大，因此CAR-T攻克實(shí)體瘤一直是待解決的難題，但TCE雙抗可以通過結(jié)合腫瘤組織內(nèi)T細(xì)胞的形式完成T細(xì)胞活化，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)實(shí)體瘤的治療。
2023年底，安進(jìn)宣布FDA已接受其DLL3 TCE雙抗新藥Tarlatamab(AMG757)的BLA申請(qǐng)并授予優(yōu)先審查權(quán)，用于治療鉑類化療后疾病進(jìn)展的晚期小細(xì)胞肺癌成年患者。百濟(jì)神州擁有該藥物在中國(guó)的商業(yè)化權(quán)益。
從AMG757的關(guān)鍵臨床DeLLphi-301數(shù)據(jù)來看，每?jī)芍莒o脈注射一次，隨訪10個(gè)月以上，10mg和100mg組的ORR分別達(dá)到40%和32%，mDOR至少為6個(gè)月。兩組的mPFS分別為4.9個(gè)月和3.9個(gè)月。與默沙東買下的DS-7300相比（非頭對(duì)頭），有效性相當(dāng)，安全性上無間質(zhì)性肺炎的問題。
DLL-3和B7H3這兩個(gè)進(jìn)度較快的新藥屬于不同作用機(jī)制和藥物形式，因此在安全性允許的前提下存在聯(lián)用的可能性。
SCLC對(duì)化療非常敏感，可它又是一種容易發(fā)生轉(zhuǎn)移、耐藥的癌種。因此本質(zhì)上是化療的ADC藥物盡管ORR值很高，但從B7H3 ADC和DLL-3 ADC在SCLC領(lǐng)域早期臨床數(shù)據(jù)來看，mDOR和mPFS等生存數(shù)據(jù)未見明顯優(yōu)勢(shì)，反而是屬于免疫治療的DLL-3 TCE展現(xiàn)出了更好的生存獲益，對(duì)于晚期患者而言更具實(shí)際價(jià)值。
目前，替康類藥物常用于SCLC二線治療，而新一代ADC有效載荷也多為替康類，也就是說無論應(yīng)用在一線還是二線，對(duì)于患者整體OS獲益有限。除非SCLC化療有所突破，否則ADC類藥物局限性會(huì)一直存在。相較之下，TCE后線應(yīng)用理論上可讓患者更加獲益。
考慮到DLL-3 TCE和B7H3 ADC已然得到驗(yàn)證，那么B7H3 TCE也極有可能獲得突破，成為有前景的管線。目前全球布局B7H3 TCE管線的藥企并不太多，海外企業(yè)以武田進(jìn)度最快，目前處于臨床2期，國(guó)內(nèi)天演藥業(yè)和廣州愛思邁率先布局。
ADC以量取勝，免疫以質(zhì)為先，兩者互補(bǔ)，將是SCLC領(lǐng)域破局的潛力種子。
肺癌，永不停歇的競(jìng)爭(zhēng)
作為一個(gè)超級(jí)大癌種，肺癌市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)從未停歇。
4月底，各家藥企陸續(xù)公布了Q1業(yè)績(jī)。阿斯利康Q1營(yíng)收126億美元，同比增長(zhǎng)19%；中國(guó)市場(chǎng)銷售額17.48億美元，同比增長(zhǎng)13%；腫瘤領(lǐng)域一騎絕塵，銷售額達(dá)51億美元，同比增長(zhǎng)26%。
截至2023年底，AZ產(chǎn)品能覆蓋一半以上的肺癌患者，是全球肺癌治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。作為目前僅有在免疫、靶向和ADC肺癌布局的企業(yè)，AZ旗下多款肺癌藥物都獲得較高的營(yíng)收，其中Imjudo和Enhertu更是同比增長(zhǎng)超70%。只是在SCLC領(lǐng)域中，近期熱度較高的B7H3和DLL-3兩個(gè)靶點(diǎn)上還沒看到AZ有所動(dòng)作，未來是否會(huì)出手，值得觀察。
而肺癌市場(chǎng)的另一巨頭默沙東，布局則更為廣泛。
2024年Q1，默沙東營(yíng)收158億美元，同比增長(zhǎng)9%。其中，K藥銷售額達(dá)69.47億美元，同比增長(zhǎng)24%。在基數(shù)不低的情況下，K藥依然實(shí)現(xiàn)了高增速。K藥能夠持續(xù)增長(zhǎng)，與其在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域的強(qiáng)勢(shì)地位有關(guān)。
2023年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了K藥與含鉑化療聯(lián)用作為手術(shù)前新輔助治療，并在手術(shù)后單藥作為輔助治療用于治療可切除NSCLC的患者。此外，默沙東還啟動(dòng)了KRAS G12C抑制劑MK-1084聯(lián)合K藥用于轉(zhuǎn)移性NSCLC的臨床3期試驗(yàn)。新療法的獲批進(jìn)一步鞏固了K藥在肺癌領(lǐng)域的地位。
有了K藥打底，默沙東開始全面布局肺癌，特別是對(duì)于SCLC領(lǐng)域的重視，布局了該領(lǐng)域兩個(gè)重要的新晉靶點(diǎn)B7H3和DLL-3。包括準(zhǔn)備啟動(dòng)MK-2400用于SCLC臨床3期研究，收購(gòu)Harpoon獲得用于SCLC和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的核心DLL-3 TCE管線。默沙東還特別重視肺癌適應(yīng)癥的拓展，包括與第一三共合作開發(fā)ADC，和科倫博泰合作的SKB-264等。
不只是阿斯利康和默沙東，包括羅氏、輝瑞、諾華以及強(qiáng)生，都通過布局不同的驅(qū)動(dòng)基因突變來爭(zhēng)奪肺癌治療市場(chǎng)。而在SCLC領(lǐng)域，進(jìn)展則稍顯緩慢。過去僅有阿斯利康、羅氏、恒瑞和復(fù)宏漢霖的PD-L1抑制劑可供使用，并且整體獲益有限，ORR和mPFS與化療相當(dāng)，僅mOS高出化療2~3個(gè)月。
據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，2022年中國(guó)新發(fā)肺癌患者總?cè)藬?shù)約81.5萬，按小細(xì)胞肺癌15%的比例計(jì)算，國(guó)內(nèi)當(dāng)年新發(fā)患者超12萬。因此，目前SCLC是患者多而藥物少的藍(lán)海領(lǐng)域，新晉靶點(diǎn)DLL-3和B7H3憑借積極的臨床數(shù)據(jù)，有望開啟小細(xì)胞肺癌的大藍(lán)海市場(chǎng)。
精準(zhǔn)治療的發(fā)展方向不會(huì)變，挖掘細(xì)分領(lǐng)域隱藏的藍(lán)海市場(chǎng)才是未來競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵。