文|動(dòng)脈網(wǎng)
1類(lèi)創(chuàng)新藥的競(jìng)爭(zhēng)始終是殘酷的。盡管1類(lèi)創(chuàng)新藥是國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥最高水平的代表，但盲目追逐原研創(chuàng)新和靶點(diǎn)內(nèi)卷會(huì)將公司拉入墳?zāi)埂姸嗳谫Y乏力或臨床推進(jìn)困難的Biotech已經(jīng)說(shuō)明了這點(diǎn)。
上一波Biotech投資熱潮結(jié)束后，越來(lái)越多的投資方或公司意識(shí)到了1類(lèi)創(chuàng)新的代價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)。在2020年及之后，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新制劑或新的藥物遞送方式在政策和市場(chǎng)需求的推動(dòng)下快速發(fā)展。
創(chuàng)新制劑是在對(duì)藥物分子性質(zhì)、尤其是臨床應(yīng)用實(shí)踐所展現(xiàn)出來(lái)的特性有充分認(rèn)知的基礎(chǔ)之上的改良，可以規(guī)避藥物分子本身的缺陷，減少毒副作用，使得藥效發(fā)揮更長(zhǎng)更穩(wěn)定。與新分子實(shí)體相比，開(kāi)發(fā)創(chuàng)新制劑投入更低；在解決未滿足臨床需求上，同樣有巨大貢獻(xiàn)。
即使是在創(chuàng)新藥的全球高地美國(guó)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)與市場(chǎng)也認(rèn)同這種周期更短、風(fēng)險(xiǎn)更小的創(chuàng)新。自2016年起，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的新藥中505（b）2（創(chuàng)新制劑新藥）數(shù)量就高于505（b）1（創(chuàng)新化合物新藥）。
近年來(lái)國(guó)內(nèi)納米遞送、吸入制劑等創(chuàng)新制劑堪稱(chēng)熱門(mén)，但一直有一片尚未完全打開(kāi)的藍(lán)海：透皮給藥。目前透皮制劑中國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售額約130億人民幣，2021至2023年化藥貼劑受理品種僅有18個(gè)。
這是一個(gè)想內(nèi)卷都暫時(shí)卷不起來(lái)的領(lǐng)域：透皮制劑臨床評(píng)價(jià)要求高，投入的時(shí)間成本和資金成本高，國(guó)內(nèi)上市的品種還不多，很多患者不得不從國(guó)外采購(gòu)相關(guān)產(chǎn)品。
近日，2024中國(guó)醫(yī)藥全產(chǎn)業(yè)鏈新資源大會(huì)于南京舉辦，結(jié)合透皮技術(shù)研發(fā)與應(yīng)用創(chuàng)新合作專(zhuān)場(chǎng)的專(zhuān)家觀點(diǎn)，動(dòng)脈網(wǎng)希望討論：這個(gè)藍(lán)海市場(chǎng)到了入局時(shí)機(jī)嗎？
充滿矛盾性的藍(lán)海
作為口服、注射之外的第三大給藥系統(tǒng)，透皮給藥一直具有“矛盾性”。
一方面是透皮制劑早就起步但是至今尚未廣泛發(fā)展。
從上世紀(jì)70年代開(kāi)始，現(xiàn)代化透皮制劑率先從日本、美國(guó)市場(chǎng)發(fā)展起來(lái)，全球至今已經(jīng)有上百個(gè)透皮產(chǎn)品上市，但并沒(méi)有如預(yù)期那般全線爆發(fā)。2004年美國(guó)的處方貼劑市場(chǎng)就超過(guò)了30億美元，可隨后透皮給藥并沒(méi)有保持高速增長(zhǎng)的勢(shì)頭或出現(xiàn)大量的新產(chǎn)品。據(jù)Research and Markets預(yù)測(cè)，全球透皮給藥市場(chǎng)將于2026年達(dá)到106.7億美元的規(guī)?！鳮藥2023年的全年?duì)I收都達(dá)到250.11億美元。
另一方面是透皮給藥有明顯的優(yōu)點(diǎn)，但受限于技術(shù)瓶頸等，在藥效上存在限制。
幾十年來(lái)，針對(duì)心血管疾病、中樞神經(jīng)疾病、抗炎鎮(zhèn)痛、過(guò)敏性疾病等多個(gè)領(lǐng)域的透皮制劑陸續(xù)被推出。在局部給藥或者特殊人群如嬰兒、老年人的使用上，透皮給藥方式靈活且依從性高。例如2007年諾華針對(duì)阿爾茲海默癥（AD）的卡巴拉汀透皮貼劑，大幅改善了原先口服劑型的胃腸道不良反應(yīng)，且降低了用藥頻率，適應(yīng)癥拓寬至輕中度AD，從而創(chuàng)造了約9億美元的銷(xiāo)售峰值。
但卡巴拉汀透皮貼劑之后，再?zèng)]有出現(xiàn)過(guò)單品銷(xiāo)售額如此之高的透皮貼劑，很大原因是臨床獲益受限。例如很多成分無(wú)法達(dá)到有效治療濃度，離子藥物不能通過(guò)透皮途徑給藥，或成分通過(guò)皮膚角質(zhì)層比較困難、導(dǎo)致起效慢。
還有一方面是雖然傳統(tǒng)膏藥在中國(guó)流傳已久，但國(guó)內(nèi)市場(chǎng)對(duì)透皮給藥本身并不熟悉?；蛘哒f(shuō)，中國(guó)在透皮制劑技術(shù)領(lǐng)域，未從傳統(tǒng)制劑方式跨入到現(xiàn)代化制劑當(dāng)中。
在國(guó)內(nèi)的透皮制劑市場(chǎng)，新型透皮制劑占13%，傳統(tǒng)中藥透皮制劑占87%。目前國(guó)內(nèi)代表性的化藥透皮制劑產(chǎn)品主要為九典制藥的洛索洛芬鈉凝膠和泰德制藥的氟比洛芬凝膠，兩者效用均為消炎鎮(zhèn)痛。
數(shù)據(jù)顯示，九典洛索洛芬鈉凝膠和泰德氟比洛芬凝膠2022年銷(xiāo)售額占據(jù)醫(yī)院市場(chǎng)貼劑銷(xiāo)售額前兩席，分別突破了15億元人民幣和25億元人民幣；截至2023年上半年，九典洛索洛芬鈉凝膠和泰德氟比洛芬凝膠的近三年復(fù)合增長(zhǎng)率分別為45.5%和38.8%。
在兩大產(chǎn)品迅速增長(zhǎng)的銷(xiāo)售額數(shù)字之下，是國(guó)內(nèi)貼劑的一年銷(xiāo)量不足3億貼，對(duì)比日本每年售出超過(guò)50億貼，市場(chǎng)成長(zhǎng)空間可謂巨大。
因此，目前既可以看到恒瑞、康緣藥業(yè)等龍頭企業(yè)布局，也可以看到近幾年一些專(zhuān)業(yè)做透皮制劑的公司被投資機(jī)構(gòu)關(guān)注到。
近年獲得投資的透皮制劑相關(guān)企業(yè)
繁榮發(fā)展或?qū)ⅰ半m遲但到”
2000年左右，因美國(guó)處方貼劑市場(chǎng)增長(zhǎng)迅速，當(dāng)時(shí)有不少預(yù)測(cè)認(rèn)為：在10到15年內(nèi)，將有三分之一的現(xiàn)用藥物可能采用透皮制劑。然而，全球透皮制劑市場(chǎng)并沒(méi)有持續(xù)繁榮發(fā)展。
尤其在2010年之后，全球透皮制劑新藥的注冊(cè)量急劇減少。核心原因在于以現(xiàn)有主流技術(shù)，只有少部分的小分子化合物能夠穿透皮膚屏障，可供選擇的藥物太少，目前也只有30個(gè)左右的化合物被開(kāi)發(fā)成透皮制劑。
另外，自1979年第一個(gè)透皮制劑上市以來(lái)，F(xiàn)DA從市場(chǎng)上召回的透皮制劑和類(lèi)似劑型的數(shù)量不斷增加，其中大多數(shù)是因質(zhì)量方面的問(wèn)題，影響了市場(chǎng)對(duì)透皮制劑的信心。
部分FDA透皮制劑召回信息
從召回原因中的粘附性問(wèn)題、藥物析晶，以及不良事件來(lái)看，體現(xiàn)了透皮制劑在材料和促滲技術(shù)上遇到瓶頸，如舒馬曲坦透皮貼Zecuity是第三個(gè)離子促滲技術(shù)的產(chǎn)品，盡管Teva寄予了厚望，但仍因安全性問(wèn)題而撤市。
因此，如何逾越透皮制劑的促滲難關(guān)，是整個(gè)行業(yè)的攻關(guān)重點(diǎn)。一類(lèi)是較為傳統(tǒng)的化學(xué)促滲，另一類(lèi)是以微針、離子導(dǎo)入、電穿孔等技術(shù)為代表的物理促滲。
兩者都面臨研發(fā)落地以及商業(yè)化問(wèn)題。對(duì)于物理促滲，可能存在系統(tǒng)復(fù)雜、效果有限、治療成本高等問(wèn)題。例如近兩年較熱的微針產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展相對(duì)緩慢，核心原因在于微針的制備工藝復(fù)雜且成本高，至今短期內(nèi)商業(yè)化難度較大。
對(duì)于化學(xué)促滲，則需要在解決技術(shù)問(wèn)題的同時(shí)，抓住合適的窗口：創(chuàng)新藥的新分子實(shí)體研發(fā)加速可能帶來(lái)治療質(zhì)的飛躍，使一些老分子改良技術(shù)失去價(jià)值或意義。
但隨著技術(shù)和材料的不斷發(fā)展，透皮制劑的繁榮或?qū)ⅰ半m遲但到”。透皮技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟秘書(shū)長(zhǎng)吳學(xué)濤指出，目前新的貼劑種類(lèi)以每年11.2%的速度遞增，在促滲技術(shù)和輔料方面，中國(guó)本土的團(tuán)隊(duì)也在迅速成長(zhǎng)。
以新圣時(shí)代、上海希森為代表的透皮制劑輔料企業(yè)已有多款輔料進(jìn)入“I”狀態(tài)，合作品種超過(guò)10個(gè)。就在幾天前，全國(guó)首個(gè)藥物微針貼劑——廣州新濟(jì)藥業(yè)提交的鹽酸右美托咪定微針貼劑獲批臨床，開(kāi)啟國(guó)內(nèi)微針?biāo)幬镞f送的新階段。
一個(gè)值得入局的時(shí)點(diǎn)到了
透皮制劑當(dāng)年發(fā)展受阻的還有一大原因，是資本已不陪跑，美國(guó)大量的載藥技術(shù)公司消失，再難出現(xiàn)當(dāng)年那種極具創(chuàng)意、又有巨大臨床優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品出現(xiàn)。
但近年來(lái)，資源和政策又開(kāi)始向透皮制劑在內(nèi)的創(chuàng)新制劑傾斜。生物醫(yī)藥資金的縮緊和對(duì)創(chuàng)新藥風(fēng)險(xiǎn)的包容性下降在國(guó)內(nèi)十分明顯。改良型新藥即2類(lèi)創(chuàng)新藥，作為國(guó)內(nèi)本土企業(yè)比較負(fù)擔(dān)得起的一條創(chuàng)新之路，越發(fā)受到政策支持與市場(chǎng)關(guān)注。
根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)，2019至2023年，我國(guó)共有40款改良型新藥獲批上市。從獲批上市數(shù)量分析，2019至2023年分別有1款、2款、15款、15款和7款改良型新藥上市，整體呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)。
其中，創(chuàng)新制劑的研發(fā)成功對(duì)改良型新藥市場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)意義重大。成熟市場(chǎng)美國(guó)創(chuàng)新制劑在改良型新藥市場(chǎng)份額占比逐年升高，這個(gè)比例在國(guó)內(nèi)也將逐年升高，預(yù)計(jì)至2030年達(dá)到47%。
數(shù)據(jù)來(lái)源：弗若斯特沙利文
目前已上市創(chuàng)新制劑更多集中在口溶膜劑、注射劑，以及注射用微球等，相比之下，透皮制劑競(jìng)爭(zhēng)程度不算激烈。正因這一留白，透皮制劑企業(yè)的發(fā)展?jié)摿芍^巨大。
由于國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品和透皮制劑相關(guān)專(zhuān)利不多，國(guó)家已經(jīng)開(kāi)始重視并支持透皮制劑的發(fā)展，為這一領(lǐng)域的未來(lái)發(fā)展創(chuàng)造了良好的政策環(huán)境。例如十三五“國(guó)家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃”中在生物醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)藥板塊目錄中，明確指出“透皮和粘膜給藥制劑等新劑型工藝技術(shù)”。
前不久，珠海擬出臺(tái)的生物醫(yī)藥促進(jìn)措施中也提到，對(duì)創(chuàng)新型高端制劑（包括納米粒、微球、脂質(zhì)體、控釋、緩釋劑型以及微針等創(chuàng)新劑型）單品種首個(gè)注冊(cè)證書(shū)再給予100萬(wàn)元獎(jiǎng)勵(lì)。
和“打針吃藥”對(duì)比，透皮制劑對(duì)改善便捷性、依從性以及降低不良反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)更加獨(dú)特，一旦能夠占住市場(chǎng)則會(huì)帶來(lái)不菲收益。
除了前文中提到的洛索洛芬鈉凝膠和泰德制藥的氟比洛芬凝膠肉眼可見(jiàn)的銷(xiāo)售起量，透皮制劑在改良型新藥領(lǐng)域的交易中已展現(xiàn)了一定的吸金能力：2021年，綠葉制藥將用于治療輕、中度阿爾茨海默病的利斯的明透皮貼劑在中國(guó)商業(yè)化權(quán)益以最高2.16億元人民幣的價(jià)格授權(quán)許可給金賽藥業(yè)；隨后綠葉制藥又推出全球首個(gè)每周給藥兩次的利斯的明透皮貼劑，并在2024年授予明仁制藥韓國(guó)獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利。
因此，盡管透皮制劑尚未形成一個(gè)完整、清晰的賽道，但它正處于一個(gè)最佳的投資或入局的窗口期。
比想象中更大的中國(guó)市場(chǎng)
國(guó)內(nèi)的透皮給藥市場(chǎng)仍然處在早期階段，目前獲批上市的產(chǎn)品尚且不多，行業(yè)成熟度低。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)空間，首先可以來(lái)自于補(bǔ)足中國(guó)與歐美、日本等成熟市場(chǎng)的差距。
截至2022年智慧芽的數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)共有157個(gè)創(chuàng)新貼劑和198個(gè)仿制貼，而中國(guó)共有59個(gè)化藥貼劑且以仿制為主。已上市的多款產(chǎn)品，和歐美相比也有“幾十年的差距”，那么透皮制劑企業(yè)制藥能擁有更好的產(chǎn)品技術(shù)、推出藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)較好的產(chǎn)品，就可以催長(zhǎng)透皮給藥市場(chǎng)。
部分國(guó)內(nèi)上市的透皮制劑產(chǎn)品
而在適應(yīng)癥上，透皮給藥往往針對(duì)慢性病。隨著國(guó)內(nèi)人口老齡化以及生活質(zhì)量的不斷提升，疾病譜和療法思路需隨之調(diào)整，慢病用藥需要更加患者友好的給藥方式，透皮給藥擁有巨大的臨床需求。僅以鎮(zhèn)痛需求為例，預(yù)測(cè)假設(shè)慢性疼痛患者中20%接受治療，年均治療費(fèi)用為2000元，則中國(guó)鎮(zhèn)痛市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到500億元。
市場(chǎng)容量足夠大，就意味著透皮給藥市場(chǎng)并非贏者通吃，不論是用仿制藥入局的先行者，還是更具創(chuàng)新的后來(lái)者都有機(jī)會(huì)。
但之所以目前觀望透皮給藥的企業(yè)較多，還是由于行業(yè)具有較高壁壘和較多挑戰(zhàn)。
首先是專(zhuān)利和技術(shù)壁壘。透皮給藥技術(shù)門(mén)檻高，涉及高分子、化學(xué)、生物、制劑等綜合學(xué)科技術(shù)手段。FDA將透皮制劑歸為復(fù)雜劑型的復(fù)雜產(chǎn)品，研發(fā)難度大技術(shù)壁壘高。尤其很多合適、具有優(yōu)勢(shì)的非活性成分或輔料，仍然由外企壟斷。需要整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈全行業(yè)共同努力，實(shí)現(xiàn)設(shè)備、輔料、包材的國(guó)產(chǎn)化。
其次是人才壁壘。由于透皮給藥屬于交叉領(lǐng)域，內(nèi)在邏輯關(guān)聯(lián)性的梳理對(duì)研發(fā)人員提出了巨大挑戰(zhàn)。目前國(guó)內(nèi)透皮制劑行業(yè)人才稀缺，具備透皮貼劑研發(fā)、評(píng)價(jià)、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的人才極少，進(jìn)入2020年隨著國(guó)內(nèi)外企業(yè)的整合調(diào)整，才有人才陸續(xù)釋放到市場(chǎng)。
然后是臨床政策、指南仍然較少。汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院機(jī)構(gòu)副主任、Ⅰ期病房主任劉亞利教授指出：在國(guó)內(nèi)，針對(duì)經(jīng)皮給藥藥學(xué)的指南《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《局部給藥局部起效藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》都已經(jīng)發(fā)布，但是相比成熟市場(chǎng)，還是較為缺少相關(guān)法規(guī)與個(gè)藥指南。
最后是商業(yè)化挑戰(zhàn)。目前國(guó)內(nèi)已進(jìn)入臨床研究階段的透皮制劑品種達(dá)數(shù)百個(gè)，大概率將在2025年-2026年集中上市，提升整體市場(chǎng)規(guī)模，但同樣需要面臨創(chuàng)新制劑推廣的挑戰(zhàn)，即如何進(jìn)行市場(chǎng)教育以對(duì)原有市場(chǎng)品種的替代，以及自建銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)或選擇經(jīng)銷(xiāo)代理都需要提前布局和規(guī)劃。另一方面，更多品種上市意味著“集采”成為可能。集采帶來(lái)的單價(jià)下降，也將考驗(yàn)各家藥企的成本控制能力。
但無(wú)論如何，剛剛興起的中國(guó)新型透皮制劑市場(chǎng)，擁有比想象中更大的潛力，為眾多企業(yè)提供了廣闊的發(fā)揮空間。
參考資料
2024中國(guó)醫(yī)藥全產(chǎn)業(yè)鏈新資源大會(huì) - 透皮技術(shù)研發(fā)與應(yīng)用創(chuàng)新合作專(zhuān)場(chǎng)現(xiàn)場(chǎng)討論
化藥改良型新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展?jié)摿薮?- 中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，http://bk.cnpharm.com/zgyyb/2024/03/14/app_316582.html
透皮制劑的行業(yè)現(xiàn)狀及發(fā)展前景 - 藥事縱橫，https://mp.weixin.qq.com/s/_ZyHZ0__wp5U5v-SrbBOjA
透皮給藥行業(yè)初探 - 創(chuàng)璟資本，https://mp.weixin.qq.com/s/BRLcW20ms-OfuBoP3NYcrg
國(guó)內(nèi)首家透皮給藥技術(shù)研究院成立 高端制劑人才短缺如何破局？- 21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道，https://www.21jingji.com/article/20230227/herald/2a4467ba0352a5bbdb919ad6f5983543.html