文|氨基觀察
一款新藥優(yōu)異的早期臨床數(shù)據(jù)，往往能激發(fā)大藥企的并購熱情，成為BD交易的重要催化劑。
在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，不乏藥企在重要會議上公布亮眼數(shù)據(jù)后，隨即被大藥企收購的案例。然而，這并不意味著，勝利的天平會傾向大藥企。畢竟，創(chuàng)新藥的研發(fā)充滿變數(shù)，不確定性才是最大的確定性。
最近，吉利德就在一場價值49億美元的BD賭局中，徹底“認(rèn)輸”。
2020年3月份，吉利德科學(xué)擲下重金，以49億美元的價格，收購了專門研究針對CD47靶點免疫療法的ForthSeven。
日前，在公布一季度財報的同時，吉利德更新了管線進展，其中關(guān)于CD47單抗Magrolimab的6項實體瘤臨床被全部剔除。
考慮到今年2月份，Magrolimab的血液瘤臨床已經(jīng)被全部終止。這也意味著，吉利德已經(jīng)徹底“認(rèn)輸”。
作為CD47抗體研發(fā)最快的選手，Magrolimab出局無疑令人扼腕。當(dāng)然，CD47靶點的研發(fā)還在繼續(xù)。
01 逐夢者吉利德
PD-1，這一十年難遇的大靶點，成就了默沙東，也吸引了無數(shù)想要逆襲的后來者。免疫治療時代，大家都希望找到下一個吸金靶點，CD47就被視為這樣一個機會。
作為殺死腫瘤細(xì)胞的“安全衛(wèi)士”，巨噬細(xì)胞的活性受“吃”和“不吃”的信號控制。腫瘤細(xì)胞表面可能會表達“吃”信號（例如鈣網(wǎng)蛋白），使巨噬細(xì)胞能夠識別并消滅它們。
為了抵消這種可見性，狡猾的腫瘤細(xì)胞，往往會表達高水平的CD47蛋白，它通過與巨噬細(xì)胞表面的信號調(diào)節(jié)蛋白SIRPa結(jié)合，可以傳遞“不要吃我”的信號。
為了應(yīng)對這一情況，各大藥企們開始著眼于研究針對CD47靶點的藥物，希望通過阻斷吞噬細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的信號交流，讓吞噬細(xì)胞正常工作，殺滅癌細(xì)胞。
由于CD47蛋白的過度表達，在所有類型的腫瘤中都很常見，包括非霍奇金淋巴瘤、結(jié)直腸癌或胃癌、肺癌等。研究表明，這與更具侵襲性的疾病和較差的存活率相關(guān)。
也正因此，CD47靶點被視為一個有前景的靶點。Forty Seven在2020年ASCO年會更新的Magrolimab一線治療急性髓性白血?。ˋML）/骨髓增生異常綜合征（MDS）的Ib期臨床數(shù)據(jù)顯示，ORR分別達到64%和91%，更是點燃了這一賽道，吸引了吉利德等一眾藥企的入局。
在大家的設(shè)想中，CD47抗體藥物的發(fā)展方向應(yīng)該是“以血液腫瘤為基石，探索實體瘤潛力”。初步實現(xiàn) POC的血液腫瘤領(lǐng)域（如AML/MDS，臨床需求迫切），并進一步將CD47相關(guān)藥物作為聯(lián)合療法的基石拓展至 MM等其他血液腫瘤適應(yīng)癥。
在此之后，則是聯(lián)合現(xiàn)有SoC后線治療免疫治療不敏感的實體瘤患者，或與PD-1/PD-L1抗體、SHP2抑制劑等聯(lián)合解救治療常規(guī)免疫治療失敗的實體瘤患者。
這也是ForthSeven選擇的方向。只是，目前來看，吉利德的下注并不成功。
02 先驅(qū)變先烈背后
任何一個靶點的成藥都不容易，CD47更是如此。
CD47蛋白廣泛表達于我們的正常細(xì)胞中，而不僅限于癌細(xì)胞。
雖然僅僅阻斷CD47-SIRPα的相互作用，不足以引發(fā)吞噬作用，還需要鈣網(wǎng)蛋白等“吃我”信號的助攻。但在腫瘤細(xì)胞、衰老的紅細(xì)胞和血小板，阻斷CD47-SIRPα的相互作用會直接引發(fā)吞噬作用。
CD47靶點難以成藥的主要原因，是紅細(xì)胞與藥物的親和力遠遠高于腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致血液毒性難以避免。如何在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，避免誤傷到紅細(xì)胞，成了一個棘手問題。
吉利德的Magrolimab，采用的是非常原始的一個路線：“惹不起，躲得起”，僅在IgG4抗體上去除了Fc端ADCC效應(yīng)。
大家知道，抗體的真面目是IgG（免疫球蛋白）。因為二硫鍵數(shù)目和位置各不相同，免疫球蛋白共有4個亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。
這些不同亞型的抗體，在血漿中含量不同，功能并不一致，對紅細(xì)胞的殺傷力也有所差異?？傮w來看，IgG4抗體似乎是能夠最大程度上減少紅細(xì)胞毒性的一種亞型。
只是，目前來看，這個改造似乎不足以解決CD47抗體的血液毒性問題。
Magrolimab需要依靠費勁的“預(yù)激給藥”方案來減少毒性問題。從過往的臨床數(shù)據(jù)來看，雖然Magrolimab在一定程度上減少了貧血，但其血液毒性的表現(xiàn)依然讓人揪心。
同時，因為Magrolimab結(jié)合紅細(xì)胞的特性而產(chǎn)生的“抗原沉沒效應(yīng)”又間接影響了其臨床療效。
抗體的改造并不成功，或許是吉利德停止Magrolimab研發(fā)的核心原因。
今年2月7日，吉利德宣布已終止Magrolimab用于治療AML的III期 ENHANCE-3 研究，F(xiàn)DA將所有 Magrolimab 針對MDS和AML的研究（包括相關(guān)的擴展研究項目）置于全面臨床擱置狀態(tài)。
原因在于，IDMC評估最新數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)Magrolimab+阿扎胞苷+維奈克拉無治療效果，且增加了死亡風(fēng)險（主要由感染和呼吸衰竭引起）。
03 探索仍將繼續(xù)
作為先行者，Magrolimab的出局，雖然令人扼腕，也一度令市場擔(dān)心CD47的成藥問題，但是，CD47靶點的探索之路并不會因此而終結(jié)。
在面對CD47靶點的挑戰(zhàn)時，海內(nèi)外藥企已經(jīng)展現(xiàn)出不屈不撓的創(chuàng)新精神，提出了一系列創(chuàng)新性的解決方案。
這些方案包括但不限于：減少CD47藥物與紅細(xì)胞的結(jié)合以降低潛在的副作用、放棄CD47抗體的直接殺傷作用以尋求新的作用機制、開發(fā)雙特異性抗體以及探索聯(lián)合用藥策略等。
不同的研發(fā)思路催生了多樣化的藥物分子，這些分子在生物學(xué)特性、臨床安全性和療效上各有千秋。
因此，單一藥物分子的早期臨床表現(xiàn)，并不能夠作為評判整個靶點價值的終極標(biāo)準(zhǔn)。
從這個角度來看，那些從早期CD47分子的失敗中汲取教訓(xùn)、并在此基礎(chǔ)上研發(fā)出新一代CD47分子的藥企，仍然有機會在這場競賽中取得成功。
當(dāng)然，吉利德的這次經(jīng)歷也給市場敲響了警鐘，提醒著后來者：在創(chuàng)新藥的研發(fā)道路上，成功并非易事，藥企在追求創(chuàng)新的同時，也要對研發(fā)過程中可能出現(xiàn)的失敗有所準(zhǔn)備，以科學(xué)的態(tài)度和審慎的策略，應(yīng)對研發(fā)過程中的各種挑戰(zhàn)。