文|氨基觀察 鄭曉
IL-15，曾被視為癌癥免疫治療領(lǐng)域中最有前景的靶點(diǎn)之一。
作為一種刺激性細(xì)胞因子，其在臨床前研究中對(duì)抑制腫瘤生長(zhǎng)和抗轉(zhuǎn)移特性表現(xiàn)出顯著效果。
也正因此，IL-15在癌癥免疫治療研究中備受矚目。早在2008年，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所就將其列為最具潛力的候選藥物。
然而，新藥研發(fā)的道路并非坦途。由于IL-15半衰期較短，導(dǎo)致其在療效與安全性之間難以取得平衡。直至2024年，才真正迎來(lái)了破冰者。
4月22日，ImmunityBio宣布FDA批準(zhǔn)了Anktiva（N-803），聯(lián)合卡介苗用于治療對(duì)卡介苗無(wú)反應(yīng)的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌伴原位癌患者。
N-803的獲批上市，標(biāo)志著它成為IL-15激動(dòng)劑領(lǐng)域的先驅(qū)，也將激勵(lì)更多藥企在這一賽道上加速前行。
總體來(lái)看，有效性、安全性和半衰期是IL-15激動(dòng)劑研發(fā)和優(yōu)化的三大關(guān)鍵因素。在這三者間找到平衡點(diǎn)，是實(shí)現(xiàn)藥物成功的關(guān)鍵。
也就是說(shuō)，IL-15激動(dòng)劑的研發(fā)之路遠(yuǎn)未結(jié)束。隨著更多藥企的發(fā)力，屬于IL-15激動(dòng)劑開(kāi)發(fā)的黃金時(shí)代，正緩緩拉開(kāi)帷幕。
01 免疫系統(tǒng)“激動(dòng)劑”
作為一種多效性細(xì)胞因子，IL-15在免疫系統(tǒng)的發(fā)育和維持中扮演著關(guān)鍵角色，能夠通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的存活與增殖。
首先，IL-15能夠刺激抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，幫助防止細(xì)胞死亡，從而提高NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的存活率。
其次，IL-15能夠促進(jìn)與細(xì)胞增殖密切相關(guān)的蛋白Ki67的表達(dá)，推動(dòng)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的快速分裂和數(shù)量增加。
NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中重要的細(xì)胞毒性細(xì)胞，能夠識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞。因此，它們的數(shù)量增加和活性提升，直接增強(qiáng)了對(duì)腫瘤的免疫打擊能力。
IL-15的作用不僅限于此，研究發(fā)現(xiàn)，IL-15激活的腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞會(huì)上調(diào)名為XCL1的趨化因子的分泌。
XCL1能夠招募常規(guī)I型樹(shù)突狀細(xì)胞（cDC1）至腫瘤組織，cDC1具有強(qiáng)大的交叉呈遞抗原的能力，有效激活腫瘤引流淋巴結(jié)中的初始CD8+ T細(xì)胞，促使其進(jìn)入腫瘤病灶協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效果。
此外，活化的NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞分泌的IFN-γ能刺激cDC1分泌CXCL9和CXCL10，這些因子能將外周的CXCR3+NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞吸引至腫瘤組織，形成免疫正反饋回路，維持對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視。
同時(shí)，IL-15在腫瘤微環(huán)境中對(duì)維持記憶T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)存活、增殖激活以及維持效應(yīng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）具有重要作用。記憶T細(xì)胞的形成，能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的快速響應(yīng)能力。
此外，目前的研究已表明，IL-15能夠增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，以及增強(qiáng)免疫療法的功效。
綜上所述，IL-15作為一種有前景的免疫治療劑，不僅直接增強(qiáng)免疫細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，提高其滲透腫瘤微環(huán)境的能力，還能與藥物分子結(jié)合或構(gòu)建多功能分子，產(chǎn)生協(xié)同作用，提高治療效果。
因此，IL-15激動(dòng)劑作為潛在的癌癥免疫治療劑，受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。數(shù)據(jù)現(xiàn)實(shí)，全球已啟動(dòng)近200項(xiàng)使用不同IL-15藥物治療癌癥的臨床試驗(yàn)。
02 從理想到現(xiàn)實(shí)
將理論轉(zhuǎn)化為實(shí)踐的過(guò)程中，往往充滿了挑戰(zhàn)和不確定性。
最初，醫(yī)學(xué)界主要通過(guò)重組技術(shù)開(kāi)發(fā)了第一代IL-15激動(dòng)劑——重組人白細(xì)胞介素-15（rhIL-15）。
rhIL-15是一種在大腸桿菌中產(chǎn)生的約13kDa的非糖基化IL-15單體。2015年發(fā)表的rhIL-15首次人體I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中，rhIL-15的抗腫瘤效果并不理想。
首先，從療效角度來(lái)看，rhIL-15的表現(xiàn)并不理想。通過(guò)靜脈推注（IVB）連續(xù)12天給藥，雖然在一定程度上增加了外周血中的NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞數(shù)量，但在18例患者中未觀察到任何客觀緩解，最佳結(jié)果僅為疾病穩(wěn)定。
其次，rhIL-15的毒副作用較強(qiáng)。在該臨床試驗(yàn)中，觀察到劑量依賴性毒性反應(yīng)，包括發(fā)熱和寒戰(zhàn)、血小板減少癥和低血壓。
盡管后來(lái)通過(guò)皮下注射的方式改善了rhIL-15的毒副作用，但療效問(wèn)題仍然難以解決。
核心問(wèn)題在于rhIL-15的半衰期較短，導(dǎo)致其在體內(nèi)迅速被清除。如果頻繁且大劑量給藥，可能導(dǎo)致毒性問(wèn)題；如果劑量降低控制安全性，效果方面又難以突破。
為了克服rhIL-15的缺點(diǎn)，研究人員采取了兩種主要的優(yōu)化策略：一是對(duì)IL-15本身進(jìn)行突變或修飾，這是蛋白質(zhì)藥物常見(jiàn)的修飾策略；二是開(kāi)發(fā)IL-15/IL-15Rα復(fù)合物。這兩種策略都旨在提高藥物分子的活性和穩(wěn)定性。
N-803正是在這一階段率先取得突破的候選藥物。作為一種IL-15超激動(dòng)劑復(fù)合物，N-803由IL-15突變體（IL-15N72D）、IL-15Rα sushi結(jié)構(gòu)域和IgG1 Fc融合蛋白組成。IL-15Rα sushi結(jié)構(gòu)域的設(shè)計(jì)使得N-803能夠繞過(guò)天然IL-15所必需的反式呈遞方式來(lái)激活下游信號(hào)通路，而IgG1 Fc片段顯著延長(zhǎng)了藥物的半衰期。藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，N-803的半衰期約為7.2-8小時(shí)。
在與卡介苗（BCG）聯(lián)合治療的臨床研究中，N-803展現(xiàn)了良好的潛力。在針對(duì)160例BCG無(wú)反應(yīng)性非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者的聯(lián)合治療中，無(wú)論是伴有或不伴有乳頭狀腫瘤（CIS隊(duì)列）的患者，均顯示出71%的完全緩解率，中位持續(xù)時(shí)間為24個(gè)月。在非CIS隊(duì)列中，1年時(shí)的無(wú)病率為57%，2年時(shí)為48%。
總體而言，大部分患者（CIS隊(duì)列中91%，非CIS隊(duì)列中95%）能夠暫時(shí)避免進(jìn)行膀胱切除術(shù)，并且聯(lián)合治療的安全性良好，沒(méi)有報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用。
正因?yàn)檫@些積極的臨床結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了N-803聯(lián)合卡介苗治療BCG無(wú)反應(yīng)性NMIBC的適應(yīng)癥上市。N-803由此成為IL-15激動(dòng)劑領(lǐng)域的先驅(qū)。
03 步入黃金時(shí)代
歷時(shí)十幾年，IL-15激動(dòng)劑終于迎來(lái)了破冰者，但N-803的上市并不是IL-15激動(dòng)劑領(lǐng)域探索的終點(diǎn)，而是標(biāo)志著該領(lǐng)域進(jìn)入了發(fā)展的黃金時(shí)代。
可以看到，基于上述理念對(duì)IL-15激動(dòng)劑進(jìn)行改造的藥企不在少數(shù)，且它們的方法存在一定的差異性。
例如，Nektar公司設(shè)計(jì)的NKTR-255是一種新型的重組人IL-15（rhIL-15）聚乙二醇（PEG）偶聯(lián)物，它保留了與所有受體結(jié)合的能力，并維持了IL-15的全部生物學(xué)特性。與rhIL-15相比，NKTR-255展現(xiàn)出了更優(yōu)的藥物動(dòng)力學(xué)特性，其半衰期達(dá)到了15.2小時(shí)。
這一領(lǐng)域，也出現(xiàn)了一些創(chuàng)新的設(shè)計(jì)，幾種新的靶向/多功能IL-15激動(dòng)劑正在研發(fā)之中。
例如，pro-IL-15是首個(gè)采用前藥設(shè)計(jì)策略的IL-15激動(dòng)劑分子。該藥物基于IL-15-IL-15RαSu-Fc結(jié)構(gòu)，通過(guò)N端的MMP-14可切割肽連接子將IL-15Rβ的胞外結(jié)構(gòu)域連接起來(lái)形成pro-IL-15。Pro-IL-15阻斷了IL-15的結(jié)合位點(diǎn)，使其在外圍循環(huán)中失活。
該理念的目的是，在富含基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的腫瘤微環(huán)境中，肽連接子被酶切除，導(dǎo)致IL-15Rβ脫落，從而恢復(fù)分子的活性。
HCW Biologics公司則開(kāi)發(fā)了雙功能分子HCW9218。這是一種含有可溶性TGF-βRII和IL-15/IL-15RαSu的異二聚體融合蛋白，能夠中和TGF-β（抑制腫瘤進(jìn)展和緩解免疫抑制），同時(shí)直接激活免疫細(xì)胞。
在這場(chǎng)IL-15研發(fā)競(jìng)賽中，國(guó)內(nèi)藥企也沒(méi)有缺席，包括恒瑞醫(yī)藥、博際生物、奧賽康在內(nèi)的公司都參與其中，布局相關(guān)管線。
那么，最終哪家公司能夠脫穎而出呢？