文｜氨基觀察

3個月前，海外藥企的一起常規(guī)收購案，讓恒瑞醫(yī)藥陷入了尷尬的處境。

當時，GSK宣布收購Aiolos Bio，代價是10億美元首付款以及4億美元的監(jiān)管里程碑款。

而Aiolos Bio唯一的管線TSLP單抗AIO-001（SHR-1905），引進自恒瑞醫(yī)藥。去年8月份，前者與恒瑞醫(yī)藥達成合作協(xié)議，獲得了該款藥物的海外權益，代價是：

2500萬美元首付款，以及研發(fā)及銷售里程碑款10.25億美元，此外還有實際年凈銷售額兩位數(shù)比例的銷售提成。

這意味著，不到半年時間，Aiolos Bio賺足了差價。當然，除了交易本身以及差價的噱頭，還有兩點更值得關注。

第一，TSLP的價值正愈發(fā)被藥企正視。畢竟，Aiolos Bio被GSK收購，總交易額為14億美元，首付款就達到了10億美元。而AIO-001目前海外進展并不快，根據(jù)ClinicalTrials.gov，Aiolos Bio僅在去年12月份登記了一項1期臨床，患者并未開始招募。

第二，在TSLP競逐賽中，國內(nèi)藥企有能力占據(jù)一席之地。AIO-001之所以能夠被收購，是因為依從性優(yōu)勢，給藥周期較FIC藥物大幅延長。目前，除了依從性，國內(nèi)藥企還圍繞機制創(chuàng)新等方面進行著探索。這也意味著，未來還將有更多實力國內(nèi)藥企的涌現(xiàn)。

隨著TSLP靶點的火爆，更多在該領域實力突出的藥企，也將被看見。

/ 01 / 自免領域的潛力靶點

在全球創(chuàng)新藥物研發(fā)的激烈競賽中，TSLP靶點成為眾多藥企爭奪的焦點。

這并不令人意外。TSLP在人體組織中存在兩種變體：在穩(wěn)定狀態(tài)下表達的主要是短型（sfTSLP），由63個氨基酸組成，與TSLP穩(wěn)態(tài)功能有關。

而長型（lf TSLP）則由159個氨基酸組成，可通過Toll受體配體、促炎性細胞因子、特異性細胞因子環(huán)境以及單獨的TNF-α誘導上調(diào)。

長亞型的表達，在多種炎癥級聯(lián)反應的上游產(chǎn)生，并介導多種過敏性疾病中過度激活的免疫應答，已被證實在II型免疫反應中發(fā)揮重要作用。

目前，TSLP被證實與多種過敏性疾病有關，包括特應性皮炎、支氣管哮喘、嗜酸性粒細胞食管炎等。

另外，Nature Reviews等文獻數(shù)據(jù)顯示，TSLP還與慢性炎癥性疾病，如慢性阻塞性肺病和乳糜瀉，以及牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎等自身免疫疾病有關。

這也意味著，TSLP靶點的潛力驚人。因為，TSLP靶向藥不僅具有廣譜的特點，能夠有效針對多個適應癥；并且，TSLP靶向藥針對的適應癥，還具備影響廣、病程長的特點，這決定了其具有極高的商業(yè)價值。

例如，就哮喘而言，預計全球患病人數(shù)在2024年及2030年將分別達到8.01億例及8.58億例，存在大量的治療需求。

特應性皮炎也不例外。全球特應性皮炎患者在2019年已達到6.49億例，且估計2030年將進一步增至7.55億例。

在這樣的背景下，TSLP靶點藥物的研發(fā)和市場前景備受期待。隨著醫(yī)學界對TSLP作用機制的深入理解，以及新藥研發(fā)技術的不斷進步，TSLP靶向藥物有望為廣大患者帶來新的希望。

/ 02 / 重磅炸彈誕生進行時

當然，在上述疾病領域，TSLP抗體并非破局者。

2021年12月17日，安進與阿斯利康宣布，F(xiàn)DA批準其TSLP抗體Tezepelumab上市，用于治療沒有生物標志物限制的重度哮喘。

在TSLP抗體上市之前，重度哮喘領域已經(jīng)有多款生物制劑上市。最早登場的奧馬珠單抗，甚至在2003年便獲得FDA批準。

不過，機制方面的優(yōu)勢，仍為TSLP抗體帶來了顯著的競爭力。

重度哮喘特定功能或病理生理機制的亞型，根據(jù)嗜酸粒細胞數(shù)、特異反應性、呼出氣一氧化氮 （FeNO）水平等，可分為Th2型哮喘與非Th2型哮喘。

前者的炎性反應通路涉及免疫球蛋白E(IgE)、白介素(IL)-5、IL-4、IL-13，而后者的炎性反應通路涉及 IL-17、CXC 趨化因子受體2(CXCR2)等靶點。

此前獲批的生物制劑，主要針對下游通路，因此受到表型的影響，甚至受到生物標志物的限制，導致普適性不足。

例如，在GINA文件中，外周血嗜酸性粒細胞≥300個/μL 且使用第4、第5級藥物治療仍不能控制的重度哮喘患者，才推薦使用抗IL-5單抗、抗IL-5R單抗或抗IL-4R單抗。

酸性粒細胞小于300類型患者，接受生物制劑的療效較差。但問題是，根據(jù)數(shù)據(jù)來看，50%-60%的患者基線嗜酸性粒細胞小于300。因此，相當部分重度哮喘患者的需求，得不到滿足。

由于TSLP作用于炎癥級聯(lián)反應的早期上游，可以阻斷炎癥細胞因子的釋放，抑制下游炎癥信號的傳導，有潛力適用于廣泛的重度哮喘，不受表型（嗜酸性或過敏等）以及生物標志物的限制，相較其他靶點具有更大的市場潛力。

首個上市的TSLP抗體Tezepelumab，臨床研究結果就證實了這一點。對于成人及青少年重度哮喘患者，不論其基線嗜酸性粒細胞（EOS）計數(shù)如何，Tezepelumab均可顯著降低重度哮喘患者年急性發(fā)作率(AAER)，并提高患者呼氣量。

也正因此，其突破了治療嗜酸性哮喘的局限，是唯一一個沒有表型或生物標志物限制的生物制劑。這一優(yōu)勢，讓Tezepelumab在上市后銷售額快速攀升，2022年銷售額1.70億美元，2023年銷售額5.67億美元，同比增長約4億美元。

鑒于Tezepelumab作用靶點是多種炎癥途徑，其治療人群將遠大于其他已上市的生物療法，隨著其他適應癥的拓展，銷售天花板也有望持續(xù)抬升。有市場人士預測，2026年Tezepelumab銷售額有望達到20億美元。

/ 03 / 一場激烈的競逐賽

鑒于TSLP的極高潛力，一場激烈的競逐賽正在全球打響。

作為領跑者，Tezepelumab正在加速其他適應癥的布局，以形成先發(fā)優(yōu)勢。除了已經(jīng)上市的重度哮喘適應癥，其針對鼻竇炎及食管炎正在進行III期臨床，還有特應性皮炎、肺阻病等多個適應癥處于II期臨床階段。

而作為追隨者，輝瑞、賽諾菲等后來者并沒有一味follow，而是在抗體的設計方面作出了創(chuàng)新，雙抗/三抗管線逐漸起勢。

例如，輝瑞的PF-07275315注射液是IL-4/IL-13/TSLP三抗，希望通過多管齊下的方式，對疾病的控制較單抗再上一個臺階。目前，PF-07275315針對特應性皮炎的適應癥，已經(jīng)處于II期臨床階段。

賽諾菲的lunsekimig則是一款IL-13/TSLP雙抗。2023年美國胸科學會（ATS）年度大會上發(fā)布的Ib期臨床數(shù)據(jù)顯示：與單獨抑制IL-13或TSLP相比，lunsekimig展現(xiàn)出更為顯著的療效優(yōu)勢，能有效改善患者呼出一氧化氮分數(shù)（評估氣道炎癥活動度的重要生物標志物）。目前，lunsekimig針對哮喘的適應癥，正處于II期臨床階段。

在這場競逐賽中，國內(nèi)選手同樣不敢落后。包括康諾亞、正大天晴、恒瑞醫(yī)藥、科倫博泰、洛啟生物、荃信生物等藥企，均布局了單抗領域。

雖然并未在機制方面作出創(chuàng)新，但基于不同的抗體序列，或許能夠表現(xiàn)不一樣的潛力。

目前，Tezepelumab需要1個月注射1針，而SHR-1905潛在注射周期為6個月1次。對于用藥周期較長的慢性病來說，注射周期延長帶來的依從性提升是顯而易見的。也正因此，恒瑞醫(yī)藥SHR-1905的引進方Aiolos Bio被GSK重金收購。

除此之外，在多抗領域，國內(nèi)選手也在快速跟上。3月1日，信達生物便披露其抗IL- 4Rα/TSLP雙抗IBI3002，臨床I期研究在澳大利亞完成首例受試者給藥。

這些進展表明，國內(nèi)藥企在全球TSLP靶點藥物研發(fā)的競爭中，逐漸嶄露頭角。

未來，隨著更多創(chuàng)新藥物的上市，我們有理由相信，TSLP靶點將成為治療多種炎癥性和自身免疫性疾病的關鍵，為全球患者帶來更有效、更安全的治療選擇。

而這場競逐賽的最終贏家，將是那些能夠提供真正突破性治療方案的藥企，同時也將是那些能夠從治療中獲得實質性改善的患者。