文|氨基觀察
被稱之為ADC最慘玩家的艾伯維,終于證明了自己。
日前,艾伯維宣布,F(xiàn)DA已完全批準(zhǔn)其ADC藥物Elahere,用于治療葉酸受體α(FRα)陽性、鉑類耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。
這也意味著,Elahere終于上岸,艾伯維也徹底擺脫了“ADC最慘玩家”的厄運(yùn)。
不管是對(duì)于FRα靶點(diǎn),還是艾伯維而言,Elahere都足夠勵(lì)志。
對(duì)于FRα靶點(diǎn)來說,這是其經(jīng)歷重重挫折,最終被藥企攻克的故事;對(duì)于艾伯維來說,這是其在ADC領(lǐng)域?qū)覒?zhàn)屢敗,屢敗屢戰(zhàn)最終成功的故事,雖然,Elahere只是艾伯維買來的管線。
ADC拯救了FRα靶點(diǎn),Elahere拯救了艾伯維。但艾伯維的上岸,對(duì)于FRα靶點(diǎn)來說,并不是終點(diǎn)。
畢竟,Elahere看起來bug并不算少,患者群體較窄、安全性問題,激勵(lì)著后來者入局,站在前人的肩膀上,研發(fā)出更好的產(chǎn)品。
故事未完待續(xù)。未來,F(xiàn)Rα ADC的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將愈發(fā)激烈。
/ 01 / 從“臨時(shí)工”到“正式工”
艾伯維的慘痛經(jīng)歷,說明了創(chuàng)新藥研發(fā)的不確定性極大。
對(duì)于Elahere來說,盡管此前已經(jīng)獲得FDA的加速批準(zhǔn),但仍需要臨床數(shù)據(jù)來為自己正名,以完成從“臨時(shí)工”到“正式工”的轉(zhuǎn)變。畢竟,過去加速批準(zhǔn)上市藥物又被下架的例子,屢見不鮮。
眼下,Elahere獲得FDA的完全批準(zhǔn),無疑意味著石頭落地,不確定性消失。當(dāng)然,這或許并不會(huì)讓人感到意外。Elahere的正式上市申請(qǐng),是基于MIRASOL研究。
具體來看,MIRASOL臨床共納入453名受試者,14%既往有過一線治療,39%有過兩線治療,47%有三線治療,對(duì)照組為化療。
與對(duì)照組相比,Elahere末線治療卵巢癌的mOS為16.46m vs 12.75m,mPFS為5.62m vs 3.98m,ORR為42.3% vs 15.9%。
這也意味著,Elahere以無可爭(zhēng)議的療效優(yōu)勢(shì)勝出。艾伯維表示,Elahere是首個(gè)在鉑類耐藥卵巢癌患者上顯示帶來總生存期(OS)改善的療法。
與此同時(shí),Elahere相較于化療組的安全性也足夠好,三級(jí)及以上TRAE為42% vs 54%,因不良事件導(dǎo)致的停藥率為9% vs 16%。
在這一背景下,Elahere“轉(zhuǎn)正“只是時(shí)間問題。
/ 02 / 故事未完待續(xù)
一直以來,F(xiàn)Rα都是令藥企前赴后繼的靶點(diǎn)。原因不難理解,看上去,F(xiàn)Rα是一個(gè)可成藥靶點(diǎn),值得押注。
一方面,F(xiàn)Rα在正常組織中表達(dá)較少,但在非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌等多種實(shí)體瘤中過度表達(dá),這也意味著其或許是一個(gè)理想的成藥靶點(diǎn)。
另一方面,F(xiàn)Rα參與了眾多癌腫的發(fā)展。根據(jù)《Oncotarget》上的一篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù),F(xiàn)Rα在非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌、上皮性卵巢癌中過表達(dá)的比例分別約為14~74%、72~100%、20~50%、76~89%。
種種因素疊加在一起,使得FRα吸引了大量的藥企入局。只是,過去理想很豐滿,現(xiàn)實(shí)很骨感。從90年代發(fā)現(xiàn)至今,F(xiàn)Rα經(jīng)歷重重挫折仍未成藥,單抗、小分子偶聯(lián)藥物研發(fā)紛紛折戟。
好在,ADC拯救了FRα靶點(diǎn)。如今,隨著Immunogen的持續(xù)成功,也勢(shì)必會(huì)吸引更多藥企入局。畢竟,Immunogen的Elahere看起來bug不少。
Elahere的bug之一,是患者群體較窄,只對(duì)高度表達(dá)FRα的患者有效。而這類患者只占據(jù)卵巢癌人群的35-40%,對(duì)于更多的FRα中低表達(dá)患者,Elahere束手無策。
Elahere的bug之二,是安全性問題。毒性問題是FRα藥物的隱憂,Elahere也不例外。其中,眼毒性更是不能忽視的問題,一名患者因視力障礙而終止治療。為了提醒人們注意這一副作用,F(xiàn)DA直接給Elahere打上了黑框警告。
截至目前,不僅海外藥企,眾多國(guó)內(nèi)藥企也在積極布局FRα ADC,比如普方生物、百奧泰等。后來者勢(shì)必希望講好me better的故事。
/ 03 / 并不好走的路
在FRα ADC這里,me better的故事并不好講。
在這條看似完美的捷徑背后,依然充滿研發(fā)“陷阱”。對(duì)此,美國(guó)藥企Sutro想必深有感觸。
過去,Sutro一度認(rèn)為,自己研發(fā)的FRα ADC藥物STRO-002,將會(huì)是一款me btter產(chǎn)品。
Sutro宣稱,STRO-002的優(yōu)勢(shì)在于能夠無論FRα表達(dá)水平如何都能有效,但實(shí)際卻并非如此。
去年1月9日,Sutro公布的STRO-002最新臨床數(shù)據(jù)顯示,41名卵巢癌患者中,在FRα中高表達(dá)( TPS > 25%)的患者中,客觀緩解率達(dá)到38%,略高于Elahere的32%。
但在中位持續(xù)緩解時(shí)間上,STRO-002為5.5個(gè)月,略低于Elahere的6.9個(gè)月。即便只看高表達(dá)(TPS>75%)患者,STRO-002的客觀緩解率也只有40%,優(yōu)勢(shì)并不明顯。
在安全性方面,STRO-002雖沒有出現(xiàn)眼毒性,但也有著屬于自己的困擾。STRO-002與 70%的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)。
在5.2mg/kg劑量組中,更是有一位患者因中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱而死亡。要知道中性粒細(xì)胞減少一直是惡性腫瘤治療過程中較為棘手的并發(fā)癥,這一副作用勢(shì)必也會(huì)限制STRO-002的想象空間。從安全性上,也很難說STRO-002優(yōu)于Elahere。
綜合來看,STRO-002更像是一個(gè)Elahere的me too藥物,而非me better藥物。STRO-002預(yù)期走低,Sutro也因此股價(jià)持續(xù)下跌。
說白了,藥物的研發(fā)就像開盲盒,理論和實(shí)際之間差了十萬八千里。不到臨床數(shù)據(jù)出爐那一刻,一款藥物究竟是不是me better,誰也不好說。
對(duì)于FRα靶點(diǎn)來說,困難并不會(huì)因?yàn)榘S的徹底上岸而降低。相反,正因?yàn)榍罢叩某晒Γ炊o后來者帶來更大挑戰(zhàn)。
或許,F(xiàn)Rα ADC賽道將逐漸起風(fēng),但對(duì)于所以藥企來說,這絕對(duì)不會(huì)是一次輕松的征程。