文｜創(chuàng)瞰巴黎
Tania Louis
生物學博士、《瞰創(chuàng)新》撰稿人
導讀
在全球范圍內，人類免疫缺陷病毒（HIV）持續(xù)肆虐，導致獲得性免疫缺陷綜合癥（艾滋病，AIDS）的蔓延。盡管已有四十年的研究歷程，但至今仍未出現(xiàn)有效的疫苗。然而，一種被稱為暴露前預防（PrEP）的方法引起了廣泛關注。
這種方法的核心思想是簡單而直接的：在存在感染風險的情況下，通過服用抗逆轉錄病毒藥物來預防感染。但隨著PrEP的發(fā)展，我們不禁要問：這種方法是否真的有效？它能否成為全球范圍內對抗HIV流行的關鍵武器？
- PrEP是一種HIV病毒感染預防方法，于2016年起在法國推行。
- 它是一種預防性治療方法，在存在感染風險的情境下使用，有效率超過90%。
- 只要堅持治療，PrEP便會發(fā)揮效用，且沒有明顯的副作用。
- 這種治療方法形式不同，成分各異，給藥方法也較為多元。
- 研究人員亟需提供多樣的給藥方法（遠程咨詢、社區(qū)配藥、藥房直接取藥等），惠及世界各地患者。
人類免疫缺陷病毒（HIV）是導致獲得性免疫缺陷綜合癥（艾滋病，AIDS）的罪魁禍首。它于40年前被發(fā)現(xiàn)，卻一直盛行至今。每年，全球約有超過一百萬人感染HIV病毒 [1]，法國每年則約有5000人呈HIV陽性 [2]。在HIV病毒的預防上，目前仍未研發(fā)出有效的疫苗。但事實上，除了避孕套之外，還有一種預防方法的有效率超過90%。而且自2016年以來，法國一直在免費提供這種方法。
01 早期的PrEP
PrEP又名暴露前預防，其原理十分簡單：在存在感染風險的情境下搭配服用抗逆轉錄病毒藥物，以防止感染病毒。2010年，兩項研究證實了這一方法的有效性，這是已知的最早研究。在南非進行的CAPRISA 004臨床試驗中，889名年輕女性 [3] 接受了含有替諾福韋（一種抑制病毒逆轉錄酶的化合物，逆轉錄酶在病毒復制周期扮演重要角色）的陰道凝膠測試。在六個國家進行的iPrEx試驗中，近2500名變性女性或男同性戀服用了含有替諾福韋和另一種逆轉錄酶抑制劑——恩曲他濱的藥片[4]。
“PrEP的原理十分簡單：在存在感染風險的情境下搭配服用抗逆轉錄病毒藥物，以防止感染病毒?！?/p>
這些研究得出了類似的結論，并從一開始就強調了三個要點：首先，PrEP是有效的。在 CAPRISA 004試驗中，預防性抗病毒治療將HIV病毒的感染風險降低了39%，在iPrEx試驗中，感染風險降低了44%；其次，依從性差異很大，這也是有效率相對較低的原因。無論是偶爾使用的陰道凝膠還是每天服用的藥片，參與者均沒有嚴格遵守相關規(guī)定。在依從性最高的參與者中，凝膠的保護率為54%，藥片的保護率為92%；最后，兩項試驗均未揭露出PrEP有任何明顯的副作用。
自那之后，世界各地開展了大量的臨床試驗和真實案例研究。這些試驗涉及不同的人群，如男同性戀、注射毒品使用者、血清相異伴侶、跨性別和順性別女性、異性戀男性等?；谏鲜鲈囼灲Y果，世界衛(wèi)生組織（WHO）于2015年提出，建議所有HIV病毒感染高危人群使用口服替諾福韋PrEP [5]。所謂高危人群，是指在不使用PrEP的情況下，每100個相關人士中便會有超過3例新增HIV病毒感染病例。
02 法國的PrEP現(xiàn)狀
即便是在發(fā)達國家，PrEP受益人群的特征和情況也千差萬別，醫(yī)療設施的可及性尤其扮演著重要角色。然而，PrEP的有效性主要取決于患者依從性。例如，在法國進行的一項涉及HIV病毒感染高危男性的真實案例研究表明，連續(xù)口服PrEP平均可預防60%的HIV病毒感染，而定期服用則可預防93% [6] 的HIV病毒感染。因此，為了最大限度地發(fā)揮PrEP的效力，有必要開發(fā)一系列產(chǎn)品和給藥方法，以滿足潛在使用人群的實際需求，并打破使用屏障。
法國自2016年起便開始提供PrEP，并全額報銷相關費用，在CeGIDDs（免費信息獲取、篩查和診斷中心）配藥也無需預付款。PrEP藥物主要是替諾福韋和恩曲他濱復方口服片劑（特魯瓦達或其仿制藥），可以選擇每天在固定時間服用一片，也可以偶爾服用。在后一種情況下，應在風險行為發(fā)生前2-24小時內同時服用兩片，并在隨后的兩天中每天服用一片。自這種預防方法推出以來，已有8萬多人使用過，并且人數(shù)還在持續(xù)增加。其中，97%為男性，平均年齡36歲，主要生活在城市地區(qū)。不過，婦女、農(nóng)村人口和享受互助醫(yī)療保險的人口比例正在逐漸增加 [7]。
03 不同形式的PrEP
PrEP也可以是非口服的形式。近年來，WHO的建議中增加了另外兩種方法。第一種是硅膠陰道環(huán)，它會逐漸釋放達匹韋林（另一種HIV病毒逆轉錄酶抑制劑），因此必須佩戴28天。這種PrEP方法于2021年提出 [8]，已被部分撒哈拉以南非洲國家所采納，因為當?shù)貗D女是感染HIV病毒風險最高的人群。這些陰道環(huán)比需要每日服用的藥片更為隱蔽，自主性也更強，因此更易于女性使用。基于同樣的原則，研究人員正在開發(fā)其他給藥方法，如MATRIX計劃 [9] 下的陰道薄膜或可溶性插入物。
減少服藥次數(shù)不僅能使藥物更為隱蔽，還能改善患者依從性，從而提升PrEP的效果。在這一領域，WHO自2022年以來一直建議將卡替拉韋添加到可用于PrEP的藥物庫中 [10]?？ㄌ胬f是一種HIV病毒整合酶抑制劑，每兩個月注射一次即可。在世界任意地區(qū)，針對男性和女性進行的試驗均證明，這種形式的PrEP甚至比標準的口服PrEP更有效。不同試驗的數(shù)據(jù)各不相同，但平均而言，與口服PrEP相比，它似乎能將感染風險降低約80%，這主要是因為注射治療的依從性更好。
2023年9月，注射用卡替拉韋Apretude獲得了歐洲藥品管理局（European Medicines Agency）的批準 [11]。CABOPrEP 臨床試驗將于2024年初啟動，旨在評估注射式PrEP在法國的療效。對HIV病毒感染者而言，這種只需每兩個月注射一次的PrEP治療方法大受歡迎，但它也有弊端。由于無法自行注射，因此只適用于與醫(yī)療機構有接觸的人群。而且，與其他形式的 PrEP不同，卡替拉韋的使用似乎會導致一些HIV病毒株產(chǎn)生耐藥性，而后者更需人們提高警惕。
04 PrEP的未來
暴露前預防的顯著療效是抗擊HIV病毒革命的一場重大勝利。為了最大限度地發(fā)揮其功效，專家建議將它視為一種補充性舉措搭配使用，而非徹底取代其他降低風險的措施。但是，由于PrEP的發(fā)展歷史較短、形式眾多，且以不同的抗病毒藥物為基礎，它仍在根據(jù)研究結果不斷演變。當前，研究人員正在對多種化合物進行研究，以評估它們在PrEP中的應用潛力，如逆轉錄酶抑制劑MK-8527 [12] 或lenacapavir（首款HIV病毒衣殼抑制劑），后者具有長期療效，可以每六個月注射一次 [13]。
圖片來源：[14]
上述研究還凸顯了一些值得注意的問題。除了與卡替拉韋相關的病毒耐藥性外，特魯瓦達及其同等藥物中使用的替諾福韋/恩曲他濱組合藥物也帶來了一些副作用。這種副作用影響著不到十分之一的人，他們在接受這種形式的PrEP治療時，可能會短暫出現(xiàn)惡心、腹瀉和腹痛的癥狀 [15]。此外，研究人員還觀察到了對腎臟[16,17] 和骨密度 [18] 非常罕見的亞臨床影響，但觀察結果顯示，在停止PrEP后即可恢復正常。在此之后，WHO調整了相關建議，目前不建議在腎功能不全（肌酐清除率低于60毫升/分鐘）的情況下使用這種預防方式。
隨后，研究人員又提出了另一種口服預防性治療方案——Descovy復方片劑。它將恩曲他濱與不同形式的替諾福韋結合在一起，副作用較小。然而，由于Descovy的價格未能達成一致，而且與特魯瓦達相比，Descovy并未顯現(xiàn)出板上釘釘?shù)囊嫣?，因此該藥物尚未在歐洲上市 [19]。藥品價格仍是關鍵，尤其是在多數(shù)HIV病毒感染者所在的資源受限地區(qū)?？傮w而言，為所有國家的HIV感染者帶去PrEP和抗病毒治療仍是一項重大挑戰(zhàn)。
綜上所述，各項臨床試驗的研究結果在WHO關于HIV病毒的建議 [20] 中發(fā)揮著重要作用。為了確保每個人都能找到適合自己的解決方案，提供多元化的治療手段（藥片、注射、陰道環(huán)等），使用不同的化合物，并制定不同的給藥方法至關重要。移動設備、遠程咨詢、社區(qū)配藥、藥房直接取藥等手段還需進一步開展研究，為所有情境找出最合適的解決方案。畢竟，如果無法惠及最需要的人群，最佳療法的開發(fā)就變得毫無意義。
作者
Tania Louis
編輯
Meister Xia
參考資料
1.https://www.unaids.org/fr/resources/fact-sheet
2.https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/infections-sexuellement-transmissibles/vih-sida/donnees
3.https://www.science.org/doi/10.1126/science.1193748
4.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1011205
5.https://www.who.int/publications/i/item/9789241509565
6.https://www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(22)00106–2/fulltext
7.https://www.epi-phare.fr/rapports-detudes-et-publications/prep-vih-2023/
8.https://www.who.int/news/item/26–01-2021-who-recommends-the-dapivirine-vaginal-ring-as-a-new-choice-for-hiv-prevention-for-women-at-substantial-risk-of-hiv-infection
9.https://www.matrix4prevention.org/about/overview
10.https://www.who.int/publications/i/item/9789240054097
11.https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/apretude
12.https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06045507
13.https://www.purposestudies.com/
14.https://phil.cdc.gov/details.aspx?pid=948
15.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2735508
16.https://academic.oup.com/cid/article/59/5/716/2895408
17.https://journals.lww.com/aidsonline/fulltext/2014/03270/changes_in_renal_function_associated_with_oral.6.aspx
18.https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0023688
19.https://seronet.info/breve/prep-fin-du-descovy-en-europe-91396
20.https://www.who.int/publications/i/item/9789240053694