文|氨基觀察
當(dāng)出海成為必答題，專利之爭(zhēng)正在成為越來(lái)越多藥企躲不過(guò)的戰(zhàn)爭(zhēng)。
過(guò)去，以仿制見(jiàn)長(zhǎng)的國(guó)內(nèi)藥企，更多是作為專利挑戰(zhàn)者而被狙擊；而當(dāng)越來(lái)越多中國(guó)原研創(chuàng)新藥走出國(guó)門，國(guó)內(nèi)藥企也正在經(jīng)歷從挑戰(zhàn)者到被挑戰(zhàn)者的轉(zhuǎn)變，開啟專利保衛(wèi)戰(zhàn)。
3月8日，百濟(jì)神州宣布在美國(guó)對(duì)山德士及MSN公司提起了專利侵權(quán)訴訟。這是其對(duì)于后者向FDA提交澤布替尼仿制藥上市申請(qǐng)（ANDA）、并挑戰(zhàn)澤布替尼專利的回應(yīng)。
至此，百濟(jì)神州成為中國(guó)創(chuàng)新藥史上一個(gè)獨(dú)特的存在。因?yàn)闈刹继婺岬臅充N，其既被海外大藥企發(fā)以專利狙擊，又被仿制藥企巨頭山德士、MSN發(fā)起專利挑戰(zhàn)。
無(wú)論是藥品創(chuàng)新，還是市場(chǎng)獨(dú)占的巨大商業(yè)誘惑，專利制度引發(fā)的利益博弈將是永恒的議題。在美國(guó)，ANDA訴訟及被仿制企業(yè)提起的專利訴訟更是極為常見(jiàn)的商業(yè)策略，用以維護(hù)市場(chǎng)地位和阻撓競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。
無(wú)論最終結(jié)果如何，百濟(jì)神州正在經(jīng)歷的出海專利攻防戰(zhàn)，都是一個(gè)值得國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)關(guān)注的樣本。
01 BTK抑制劑爭(zhēng)奪戰(zhàn)
作為中國(guó)第一款出海美國(guó)成功的創(chuàng)新藥，早在2019年，澤布替尼就在美國(guó)獲批上市，此后適應(yīng)癥不斷擴(kuò)張、銷售額持續(xù)上漲，2023年銷售額更是達(dá)到13億美元。
澤布替尼銷售額的增長(zhǎng)，必然意味著艾伯維的伊布替尼市場(chǎng)份額受到蠶食。
2022年在美國(guó)ASH大會(huì)上，百濟(jì)神州公布的一項(xiàng)名為ALPINE的三期臨床試驗(yàn)顯示，在慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) /小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 (SLL) 的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中，澤布替尼擊敗了伊布替尼。
在療效上，與伊布替尼相比澤布替尼具有更好的ORR（78.3% vs. 62.5%），更高的OS率（97.0% vs. 92.7%）。在安全性上，澤布替尼組出現(xiàn)房顫/房撲的不良事件發(fā)生率顯著降低（2.5% vs. 10.19%）。
2023年1月，憑借這一數(shù)據(jù)，澤布替尼獲得FDA批準(zhǔn)用于治療CLL/SLL。在2023年的NCCN 治療CLL/SLL指南中，澤布替尼的推薦級(jí)別已被置于伊布替尼之前。
一直以來(lái)，CLL/SLL都是伊布替尼的最為重要的適應(yīng)癥之一。這意味著，在這場(chǎng)BTK抑制劑的爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，伊布替尼已經(jīng)落了下風(fēng)。
伊布替尼早已逐漸顯露出頹勢(shì)。自2013年上市以來(lái)，其憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)和大適應(yīng)癥，2021年銷售額接近百億美元。但伊布替尼在澤布替尼等的沖擊下，2022年銷售額首次出現(xiàn)下滑，2023年下滑更加劇烈。
除了伊布替尼遭受圍剿，核心產(chǎn)品“藥王”修美樂(lè)專利到期，市場(chǎng)份額正在被仿制藥蠶食。這對(duì)于艾伯維來(lái)說(shuō)，壓力不可謂不大。
在這種情況下，艾伯維不得不發(fā)起反擊。
去年6月15日，據(jù)彭博社消息，艾伯維一紙?jiān)V狀將百濟(jì)神州的澤布替尼訴至公堂，稱其侵犯了伊布替尼的專利。
這并不意味著澤布替尼構(gòu)成侵權(quán)，更多時(shí)候，專利戰(zhàn)的開打，意味著一場(chǎng)拉鋸戰(zhàn)就此開始。
事實(shí)上，圍繞BTK抑制劑，艾伯維做了諸多專利布局，且在不斷擴(kuò)大保護(hù)范圍。早在2017年，阿斯利康的BTK抑制劑Calaquence獲批治療套細(xì)胞淋巴瘤后不久，艾伯維便起訴Calaquence侵犯了自己的專利。
但阿斯利康沒(méi)有退卻，在2018年對(duì)艾伯維提起了反訴訟，經(jīng)過(guò)兩年的拉鋸后，艾伯維和阿斯利康最終達(dá)成了和解，Calaquence的銷售并未受到影響。
面對(duì)艾伯維的狙擊，百濟(jì)神州也不會(huì)坐以待斃，其表示“將對(duì)所有此類專利侵權(quán)指控開展堅(jiān)決的辯護(hù)”，但誰(shuí)也無(wú)法預(yù)料到最終的結(jié)果將會(huì)如何。
02 百濟(jì)的反擊
艾伯維起訴百濟(jì)神州背后，意味著國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企的實(shí)力，已經(jīng)對(duì)海外同行構(gòu)成了實(shí)質(zhì)性威脅。
這既是商戰(zhàn)，也是原研藥與原研藥之間的博弈。
而這一次，仿制藥企想在上市之前挑戰(zhàn)澤布替尼的部分專利無(wú)效，百濟(jì)神州發(fā)起訴訟反擊，則是仿制藥與原研藥之間的對(duì)決。
百濟(jì)神州在公告中表示，山德士和MSN公司向FDA提交了ANDA申請(qǐng)，尋求FDA批準(zhǔn)澤布替尼仿制藥上市銷售，并在ANDA申請(qǐng)中提交了IV段專利聲明，挑戰(zhàn)澤布替尼部分橙皮書專利無(wú)效/不可執(zhí)行/不侵權(quán)，而百濟(jì)神州則對(duì)此提起專利侵權(quán)訴訟。
關(guān)于百濟(jì)神州的反擊，還要從美國(guó)的藥品專利鏈接制度說(shuō)起，其核心分為4個(gè)版塊，桔皮書制度、專利聲明制度、遏制期制度以及首仿藥獨(dú)占期制度。
根據(jù)Hatch-Waxman法案，仿制藥申請(qǐng)人在提交仿制藥上市申請(qǐng)時(shí)，需依據(jù)桔皮書向FDA提交新藥申請(qǐng)（ANDA）；專利聲明則分為四種，1.被仿制藥無(wú)專利；2.被仿制藥專利已過(guò)期失效；3.被仿制藥具有專利，但仿制藥申請(qǐng)人承諾在該專利到期前不上市；4.被仿制藥專利無(wú)效或仿制藥不侵權(quán)，并通知原研藥專利權(quán)人。
此次山德士和MSN公司提交的為第4項(xiàng)項(xiàng)聲明，即專利挑戰(zhàn)，則須在20日內(nèi)通知專利權(quán)人，專利權(quán)人需要在起訴期45日內(nèi)選擇是否對(duì)仿制藥申請(qǐng)人提出訴訟。
作為反擊，百濟(jì)神州提起專利侵權(quán)訴訟。這也將觸發(fā)遏制期制度，即仿制藥申請(qǐng)人的藥品申請(qǐng)將在遏制期30個(gè)月內(nèi)不被批準(zhǔn)上市，但遏制期不會(huì)中止藥品評(píng)審機(jī)構(gòu)的技術(shù)審評(píng)工作。若仿制藥申請(qǐng)人勝訴，且是首仿藥，可以批準(zhǔn)上市，將獲得180天的市場(chǎng)獨(dú)占期。
由于首仿180天獨(dú)占期的存在，因此通過(guò)專利挑戰(zhàn)爭(zhēng)奪首仿，一直是全球仿制藥企在美國(guó)市場(chǎng)的一大重要工作。比如山德士，在專利挑戰(zhàn)方面有極其豐富的經(jīng)驗(yàn)；再比如TEVA，作為全球仿制藥龍頭，挑戰(zhàn)專利也一直是其核心策略。TEVA甚至有一些經(jīng)典的經(jīng)營(yíng)銘言：挑戰(zhàn)專利只看價(jià)值，不看難度；正是因?yàn)橛袃r(jià)值人家才和你打官司……
回到百濟(jì)神州與山德士、MSN公司的專利戰(zhàn)，根據(jù)百濟(jì)神州的說(shuō)法，這兩家仿制藥企并未挑戰(zhàn)澤布替尼核心的物質(zhì)成分專利，仿制藥至少要等到2034年澤布替尼的核心專利過(guò)期后方能上市。
從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，仿制藥企是計(jì)劃繞開澤布替尼別的非核心專利壁壘，搶占首仿。至于能否成功，還要看這起訴訟案的最終判決。
03 既要還要
利益面前，紛爭(zhēng)不止。
無(wú)論是艾伯維起訴百濟(jì)神州，還是百濟(jì)神州對(duì)仿制藥企發(fā)起反擊，這些專利糾紛背后隱藏的，實(shí)則是商業(yè)利益之爭(zhēng)。
直白地說(shuō)，專利訴訟只是策略和工具，如何通過(guò)專利訴訟戰(zhàn)將自己的利益最大化，這才是藥企發(fā)動(dòng)專利戰(zhàn)要達(dá)到的最終目的。
而百濟(jì)神州的這場(chǎng)出海專利攻防戰(zhàn)，也為市場(chǎng)敲響了警鐘。國(guó)內(nèi)藥企要想去搶占?xì)W美市場(chǎng)，必須重新審視專利問(wèn)題。
畢竟，隨著越來(lái)越多創(chuàng)新藥企開始走向國(guó)際，在這個(gè)過(guò)程中，國(guó)內(nèi)藥企被遭到海外藥企專利狙擊的機(jī)會(huì)，也會(huì)大大增加。
如何應(yīng)對(duì)紛繁的專利戰(zhàn)，是一門重要的學(xué)問(wèn)。雖然專利戰(zhàn)只是一種常規(guī)商戰(zhàn)手段，但倘若應(yīng)對(duì)不利，可能使藥物受到巨大的傷害。一旦美國(guó)判定中國(guó)創(chuàng)新藥侵權(quán)，那么藥物的出海之路也將到此為止。
那么，國(guó)內(nèi)藥企該如何減少這種專利糾紛的發(fā)生呢？首先，藥企的商業(yè)機(jī)密保護(hù)意識(shí)需要提高。
為了減少專利糾紛的出現(xiàn)，藥企能做的除了不去侵犯別人的專利，還要提升自己對(duì)商業(yè)機(jī)密的保護(hù)意識(shí)，保護(hù)好自己的技術(shù)專利。
與此同時(shí)，作為原研方，國(guó)內(nèi)藥企要想在全球范圍內(nèi)拓展業(yè)務(wù)并穩(wěn)固海外市場(chǎng)地位，既要不斷增強(qiáng)自身的研發(fā)實(shí)力，做出真正的創(chuàng)新技術(shù)、產(chǎn)品，還要在第一時(shí)間進(jìn)行扎實(shí)的布局專利，深刻認(rèn)識(shí)到專利權(quán)的重要性以及中美專利制度的差別，這樣才能在維權(quán)之際做到有備無(wú)患。
歸根結(jié)底，圍繞創(chuàng)新藥的專利糾紛的本質(zhì)是創(chuàng)新藥物、技術(shù)和商業(yè)回報(bào)之間的博弈。這也就意味著，專利戰(zhàn)不會(huì)有終點(diǎn)，所有的勝利都是短暫的休戰(zhàn)期。
而只有掌握了底層技術(shù)和專利上的主動(dòng)權(quán)，創(chuàng)新藥企才有可能在出海之路上走得更遠(yuǎn)、更穩(wěn)。
對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥玩家來(lái)說(shuō)，也是時(shí)候?qū)＠季诌M(jìn)一步落地，變成一個(gè)個(gè)實(shí)際的戰(zhàn)術(shù)，以應(yīng)對(duì)可能到來(lái)的專利之戰(zhàn)。