文|動脈網(wǎng) 王世薇
自免藥物市場重新變得充滿不確定性。
自從修美樂全球銷量出現(xiàn)拐點(diǎn)，K藥取代修美樂，坐上“藥王”寶座，自免藥物的開發(fā)者們又有了新奔頭。在一個非共識的市場里，建立新的秩序，無疑將帶來巨大的商業(yè)價值。
可以看到，全球自免藥物市場加速變得擁擠。原本的自免藥物巨頭沒有功成離場，新的跨國藥企手持重金加入戰(zhàn)局。2023年6月，諾華35億美元收購IgA腎病藥物領(lǐng)先公司Chinook Therapeutics，禮來24億美元收購DICE Therapeutics，獲得其口服IL-17抑制劑等自免用藥。
在國內(nèi)，自免新藥的開發(fā)，相對腫瘤新藥，并不算十分熱門的領(lǐng)域，但隨著越來越多的新靶點(diǎn)被驗(yàn)證，不少企業(yè)開始加碼布局自免管線。數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)有數(shù)十家新藥研發(fā)企業(yè)，布局了上百條自免新藥管線。其中，TNFα和IL-12/IL-23兩個自免領(lǐng)域老靶點(diǎn)引發(fā)的國產(chǎn)生物類似藥競逐，依然激烈，而JAK、IL-17A等新靶點(diǎn)，則吸引大量創(chuàng)新藥企深耕，在研產(chǎn)品數(shù)量最多。
國產(chǎn)自免藥無戰(zhàn)事
在國內(nèi)，自免藥物市場一直充滿不確定性。在生物制劑取代傳統(tǒng)抗炎藥物，成為自免疾病主流治療方案的很長一段時間里，這個領(lǐng)域的進(jìn)口藥是干不過國產(chǎn)的。
2002年，三生國健的前身中信國健成立。3年后，三生國健推出了靶向TNF-α的重磅產(chǎn)品益賽普，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，2年后新增強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病適應(yīng)癥。
后來，這款藥主導(dǎo)國內(nèi)自免藥市場近15年之久。根據(jù)三生國健招股書，2018年至2020年間，益賽普的銷售收入是公司營收的主要來源，占比超過99%。2017年9月，益賽普納入國家醫(yī)保，進(jìn)一步推高了銷售額。財(cái)報顯示，2018年，益賽普的銷售額達(dá)到 11.1 億元，同比增長 9.7%，占國內(nèi)TNF-α藥物市場份額達(dá)到64%。
在這個過程中，依那西普的原研藥恩利，和在海外賣翻了的TNF-α重磅藥物修美樂，一直在國內(nèi)被益賽普壓著打。2010年，恩利和修美樂在國內(nèi)上市。失去了先發(fā)優(yōu)勢的原研明星藥，加上高出至少一倍的用藥費(fèi)用，在國內(nèi)銷售十分低迷。2018年，修美樂在樣本醫(yī)院的銷售額才剛剛接近2000萬元，是益賽普同期銷量的1/20。
早期國內(nèi)銷售的自免生物制劑 數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)根據(jù)公開信息整理
不過，建立在外部因素之上的市場獨(dú)占地位，很容易被撼動。轉(zhuǎn)折發(fā)生在2019年。2019年，修美樂和類克進(jìn)入醫(yī)保，百奧泰的格樂立、海正藥業(yè)的安健寧獲批上市。當(dāng)年，修美樂、格樂立、安健寧的年治療費(fèi)用分別降低到3.35萬元、3.01萬元和2.99萬元，遠(yuǎn)低于益賽普彼時的6.69萬元。2020年，修美樂在樣本醫(yī)院銷售額達(dá)7008萬元，較2019年增長270.76%。2022年，益賽普在TNF-α類藥品的市場份額為27%，益賽普的市場份額較去年同期略有下降。
2018年至2022年間，國內(nèi)TNF-α藥物市場變化 數(shù)據(jù)來源：三生國健財(cái)報
實(shí)際上，益賽普獨(dú)占市場背后的另一重原因，在于國內(nèi)自免藥物市場的整體規(guī)模一直沒有起量。據(jù)Frost &Sullivan統(tǒng)計(jì)，盡管一直保持著上升趨勢，到2022年，國內(nèi)的自免藥物市場規(guī)模仍沒有突破50億美元，而同期的全球自免藥物市場已經(jīng)接近1500億美元。與之形成對比的是，2022年，全球腫瘤藥物市場規(guī)模約1500億美元，而國內(nèi)的這一市場規(guī)模已經(jīng)達(dá)到354億美元。
當(dāng)然，自免藥物自有其獨(dú)特性。自免疾病的患者基數(shù)大，治療周期長，加上藥物在適應(yīng)癥之間的拓展性強(qiáng)，本身就很容易出現(xiàn)重磅藥物。近年來，隨著人們對自免疾病機(jī)理研究走向深入，新靶點(diǎn)自免藥物逐步改變國內(nèi)的臨床實(shí)踐和患者習(xí)慣，拓寬了自免藥物的市場邊界。
益賽普被迫走下神壇之初，三生國健曾經(jīng)嘗試走出舒適區(qū)，去拓展新的疾病領(lǐng)域。但多番嘗試后，三生國健又再聚焦自免新藥。2023年末，三生國健在財(cái)報中表示，將集中全力在自免領(lǐng)域深耕。
動脈網(wǎng)注意到，自2023年開始，三生國健陸續(xù)減少在其他領(lǐng)域的研發(fā)費(fèi)用，甚至交易其他領(lǐng)域的在研管線。2023年4月，三生國健將公司在研抗腫瘤項(xiàng)目602、609、705、707以及眼科在研藥物601A項(xiàng)目獨(dú)家授予沈陽三生，允許其在中國大陸以及美國開發(fā)以上藥物。此外，三生國健還將304R項(xiàng)目所產(chǎn)生的所有化合物及其成為藥物后的其他在全球范圍內(nèi)的一切權(quán)利轉(zhuǎn)讓給沈陽三生。
白介素闖入者
充分挖掘過TNF-α靶向藥的潛力之后，擴(kuò)大自免藥物市場規(guī)模的希望，落到這個行業(yè)的闖入者之上。
在國內(nèi)，IL-17A無疑是最熱門的自免新藥靶點(diǎn)。除了已經(jīng)上市的司庫奇尤單抗、依奇珠單抗等進(jìn)口藥，從研發(fā)進(jìn)度看，公開信息可以查詢的在研IL-17A新藥，形成了三個梯隊(duì)，即以賽立奇單抗和夫那奇珠單抗為代表的NDA藥物梯隊(duì)，由國內(nèi)的創(chuàng)新藥企開發(fā)，以QX002N、古莫奇單抗等為代表的已經(jīng)進(jìn)入III期臨床階段的管線，和尚處于研發(fā)中早期階段的大量管線。
現(xiàn)階段，全球共上市5款靶向IL-17A/IL-17RA藥物，即司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、尼塔奇單抗、比吉利珠單抗和布羅利尤單抗。其中，司庫奇尤單抗、依奇珠單抗和布羅利尤單抗已在國內(nèi)獲批，比吉利珠單抗也已在國內(nèi)申報上市。作為自免新藥，IL-17A/IL-17RA藥物極大減少了自免患者的治療支出，但花費(fèi)仍然不低。以諾華制藥的司庫奇尤單抗為例，初始定價每支單價2998元，年治療費(fèi)用達(dá)4.04萬元，而禮來的依奇珠單抗，單支定價4318元，年治療費(fèi)用為2.59萬元。當(dāng)然，納入醫(yī)保后的治療價格大幅下降，這是后話。
屬于國產(chǎn)第一梯隊(duì)的賽立奇單抗和夫那奇珠單抗，分別由智翔金泰和恒瑞開發(fā)，2023年3月和4月，賽立奇單抗和夫那奇珠單抗相繼申請?jiān)趪鴥?nèi)上市，成為替代進(jìn)口IL-17A/IL-17RA藥物最有力的競爭者。目前，賽立奇單抗和夫那奇珠單抗都在大人群的臨床研究中，表現(xiàn)出了優(yōu)秀的安全性和有效性。
數(shù)月前，恒瑞曾公布了夫那奇珠單抗的一項(xiàng)研究結(jié)果，評估其在中至重度斑塊狀銀屑病患者中的多中心雙盲2期研究（NCT03463187）取得積極結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在第12周，與安慰劑組相比，所有夫那奇珠單抗組的銀屑病PASI 75都有所改善，40、80、160和240mg組PASI 75分別為56.8%、65.8%、81.6%和86.5%，而安慰劑組為5.4%；使用夫那奇珠單抗時，達(dá)到0或1的醫(yī)師整體評估反應(yīng)的患者也更高，40、80、160和240mg組分別為45.9%、47.4%、60.5%和73.0%，而安慰劑組為8.1%。未觀察到意想不到的不良反應(yīng)。
本月初，智翔金泰也公布了賽立奇單抗的最新研究數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，第12周，200mg賽立奇單抗試驗(yàn)組達(dá)到PASI 75的受試者比例為90.7%（安慰劑對照組為8.6%），達(dá)到皮損清除/幾乎清除（PGA 0/1）的受試者比例為74.4%（安慰劑對照組為3.6%），達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。與此同時，PASI90應(yīng)答率為74.4%，第52周PASI75應(yīng)答率96.5%，PASI90應(yīng)答率為84.1%，PGA0/1應(yīng)答率為83.7%，保持了高水平的皮損改善，獲得持續(xù)性的治療應(yīng)答。
智翔金泰的強(qiáng)勢入局，讓國產(chǎn)自免一哥之爭充滿變數(shù)。
相比之下，國產(chǎn)IL-17A/IL-17RA藥物第二梯隊(duì)的企業(yè)頗為龐大，既有國產(chǎn)自免的老大哥三生國健，也有跨界而來的腫瘤新藥明星企業(yè)君實(shí)生物、康方生物。
主要的國產(chǎn)IL-17A藥物研發(fā)進(jìn)展 數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)根據(jù)公開信息整理
至少7家企業(yè)擠在IL-17A藥物的III期臨床之上，適應(yīng)癥選擇高度重疊，破局之爭不可謂不激烈。更重要的是，目前沖在研發(fā)最前線的創(chuàng)新藥企，醫(yī)學(xué)臨床和商業(yè)渠道能力都不容置疑，也不相上下。
作為曾經(jīng)國內(nèi)自免生物制劑市場的霸主，三生國健沒能跑進(jìn)IL-17A藥物第一梯隊(duì)，已是遺憾，但基于益賽普建立的，對國內(nèi)自免疾病治療特點(diǎn)的理解，和品牌認(rèn)知，無疑會增加一些勝算。而君實(shí)生物和康方生物，作為腫瘤新藥領(lǐng)域拓荒者，荃信生物的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)也并非新藥新兵，他們對新藥研發(fā)到上市的認(rèn)知，復(fù)制到IL-17A的開發(fā)之上，也能減少這個過程的不確定性。
從某種意義上講，或許IL-17A/IL-17RA藥物的上市之爭，才是國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)之間，開發(fā)能力的第一次真正拼刺刀。
彎道超車的JAK抑制劑？
以往談及JAK抑制劑，人們第一反應(yīng)可能是做腫瘤新藥。但從在研項(xiàng)目數(shù)量看，JAK是吸引藥企數(shù)量僅次于TNFα的靶點(diǎn)，熱度甚至比IL-17A更高。
JAK-STAT信號通路由酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT組成，由細(xì)胞因子刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程，是人體內(nèi)重要的信號通路之一。
作為細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶家族的一員，JAKs共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型，亞型之間有重疊的結(jié)合對象。其中JAK1、JAK3更多負(fù)責(zé)免疫調(diào)節(jié)，而JAK2主要與紅細(xì)胞和血小板的生成相關(guān)。
JAK－STAT信號通路與多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病等。從上個世紀(jì)90年代全球首個JAK抑制劑被發(fā)現(xiàn)以來，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有11款JAK抑制劑原研藥獲批上市。
不同代際的JAK抑制劑 數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)根據(jù)公開信息整理
不同代際 JAK 抑制劑之間的差異，主要體現(xiàn)在對體內(nèi)信號通路的選擇性強(qiáng)弱。第一代JAK抑制劑為非選擇性JAK抑制劑，同時阻斷多條相關(guān)信號通路，缺乏選擇性。第二代JAK抑制劑減少了第一代的嚴(yán)重不良反應(yīng)，選擇性地抑制JAK家族成員。到了第三代JAK抑制劑，可高度選擇性地結(jié)合細(xì)胞上的相應(yīng)結(jié)構(gòu)域，特異性地抑制劑細(xì)胞活性。
2017年，首款JAK抑制劑登陸國內(nèi)市場，快速得到臨床端認(rèn)可，JAK抑制劑的市場規(guī)模也迅速擴(kuò)容。數(shù)據(jù)顯示，2022年，國內(nèi)JAK抑制劑市場規(guī)模達(dá)到9.43億元，同比增長222.95%。據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，國內(nèi)JAK抑制劑的銷售還將持續(xù)增長，到2024年和2030年，市場規(guī)模將分別達(dá)到100億、481億元人民幣，2019年至2024年間的復(fù)合增長率可以達(dá)到92.2%。
不過，總體來看，國產(chǎn)JAK抑制劑的自免適應(yīng)癥開發(fā)，進(jìn)展稍遜于IL-17A。動脈網(wǎng)查詢發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)階段，國內(nèi)注冊申報JAK抑制劑涉及60個品種，313個受理號。其中，在國內(nèi)JAK抑制劑研發(fā)數(shù)量TOP10企業(yè)中，恒瑞、凌科藥業(yè)、澤璟生物等，開發(fā)進(jìn)度最靠前。
恒瑞開發(fā)的SHR0302是一種高選擇性的JAK1抑制劑，已在中國獲批開展類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、潰瘍性結(jié)腸炎等多種自免疾病的臨床試驗(yàn)。其中，SHR0302的斑禿、特應(yīng)性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等適應(yīng)癥進(jìn)展最快，已經(jīng)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。澤璟制藥開發(fā)的鹽酸杰克替尼，也已經(jīng)在進(jìn)行中高危骨髓纖維化、重癥斑禿、中重度特應(yīng)性皮炎等自免疾病適應(yīng)癥的III期臨床試驗(yàn)。
除此之外，大多數(shù)國產(chǎn)自免JAK抑制劑還出去II期臨床試驗(yàn)，或者更早的開發(fā)階段。其中，凌科藥業(yè)開發(fā)的LNK01003，對腸道具有限制性，將用于治療潰瘍性腸炎等疾病的治療，頗受行業(yè)關(guān)注，目前，這款藥物正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。
相比IL-17A藥物競爭的短兵相接，國產(chǎn)自免JAK抑制劑之爭相對溫和，但是在定價更低的JAK抑制劑市場，丟了先發(fā)優(yōu)勢的國產(chǎn)藥物，能否在與進(jìn)口原研藥的競爭中立足，甚至憑借更強(qiáng)的本土化能力彎道超車，答案還不算清晰。
無論是在全球還是國內(nèi)，自免疾病都是第二大的臨床用藥市場。但與之相對應(yīng)，藥物供給側(cè)的產(chǎn)品體系，尚不算完善。在國內(nèi)，自免藥物體系的缺失則更為明顯。自免藥物市場規(guī)模擴(kuò)容之下，我們看到，越來越多的國內(nèi)藥企加入、加碼這個并不算炙手可熱的領(lǐng)域，而誰能笑到最后，我們拭目以待。