文|動脈網(wǎng)
2月13日，法國上市公司益普生（Ipsen）宣布脂質(zhì)體伊立替康注射液Onivyde獲得FDA批準(zhǔn)，用于與氟尿嘧啶、奧沙利鉑和亞葉酸聯(lián)合使用的NALIRIFoX治療方案，作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌(mPDAC) 一線治療，這是十幾年來首個獲批準(zhǔn)的mPDAC一線藥物。值得一提的是，國內(nèi)石藥和恒瑞分別各有一款獲批上市的脂質(zhì)體伊立替康注射液，均為與氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合用于mPDAC。
此外，在2月初，F(xiàn)DA還授予了NeoImmuneTech的NT-17孤兒藥物指定（ODD）狀態(tài)，用作胰腺癌患者的潛在治療選擇。
胰腺癌一直以來被學(xué)界稱為“癌中之王”，因其臨床癥狀隱匿，惡性程度高，發(fā)展迅速和預(yù)后差等特點，使得其發(fā)病率與死亡率幾乎一致，超過80％的患者在就診時已進(jìn)展為晚期，中位總生存期不足1年。常規(guī)的治療手段效果均不顯著，因而胰腺癌領(lǐng)域有許多未被滿足的臨床需求。
隨著新藥的接連獲批，似乎壁壘高筑的胰腺癌出現(xiàn)了松動跡象，只是翻看多年來的臨床試驗記錄，或許我們只是剛剛邁出了第一步。
指南更新為未來指明方向
同病異治、因人而異、因病程而異的精準(zhǔn)醫(yī)療成為胰腺癌治療的發(fā)展趨勢。
2023年9月，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）指南委員會對胰腺癌診療指南進(jìn)行了更新，這是8年以來ESMO首次更新胰腺癌指南，新版指南相較于前版顯著擴(kuò)充了篇幅，體現(xiàn)了近年來胰腺癌診治領(lǐng)域取得的進(jìn)步，也揭示了該領(lǐng)域未來的發(fā)展趨勢。
在上一版的ESMO指南中，胰腺癌尚無可被推薦的靶向治療藥物。在新版ESMO胰腺癌指南中已有3種針對性的藥物可供選擇，雖然它們適合的病人比例仍然很低，但也說明了精準(zhǔn)治療是未來戰(zhàn)勝胰腺癌的發(fā)展方向。
對于包含胚系BRCA基因突變的病人（占5%～7%），推薦給予基于鉑類藥物的化療方案；對于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯配修復(fù)缺陷的胰腺癌病人（約占0.8%），推薦帕博利珠單抗；對于包含NTRK基因融合的胰腺癌病人（見于KRAS野生型胰腺癌，總占比＞1%），推薦拉羅替尼或恩曲替尼。
這3種藥物的適用證均為晚期胰腺癌，未來將逐步向輔助治療階段拓展，同時這些藥物與不同化療方案、化療周期的組合治療方案，均有待進(jìn)一步探索。
手術(shù)切除還是胰腺癌患者獲得治愈機(jī)會和長期生存的有效方法，只是超過80%的胰腺癌患者因病期較晚而失去手術(shù)機(jī)會。目前，治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的常用化療藥物包括吉西他濱、白蛋白紫杉醇、氟尿嘧啶、順鉑、奧沙利鉑、伊立替康等。靶向藥物包括厄洛替尼、拉羅替尼、奧拉帕利等。然而，翻看這些藥物的臨床試驗，似乎有一絲老酒新裝的意味。
25年，創(chuàng)新之路逐漸走偏
初看之下，針對胰腺癌的藥物研發(fā)出現(xiàn)曙光，可臨床研究數(shù)據(jù)顯示，多年來，相關(guān)領(lǐng)域幾乎是原地踏步。
全球首個針對晚期胰腺癌的隨機(jī)對照研究于1997年發(fā)布，由Brurris教授牽頭的團(tuán)隊評估了吉西他濱與氟尿嘧啶（5-FU）和白消安在未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌患者中的療效比較。值得一提的是，這項研究被引用了7000多次，是《Journal Of Clinical Oncology》雜志創(chuàng)刊40年來被引用次數(shù)最多的文章。
研究的主要結(jié)果是從三個生活質(zhì)量指標(biāo)的綜合評估，包括疼痛、麻醉鎮(zhèn)痛藥物使用劑量和凈體重增加。總的來看，吉西他濱不僅使生活質(zhì)量提升還帶來了1個月的總生存期（overall survival，OS）中位數(shù)提升。
這項研究不僅促使FDA批準(zhǔn)吉西他濱用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，更引發(fā)了學(xué)界和藥企對于胰腺癌研究的參與浪潮。更重要的是該研究在多個方面開創(chuàng)了先河，如設(shè)立包含生活質(zhì)量和生存期的雙重主要終點。要知道，雖然總生存期（overall survival，OS）是評價腫瘤藥物的金標(biāo)準(zhǔn)，但包括生活質(zhì)量（Quality of Life，QoL）、患者報告結(jié)果（Patient Reported Outcomes，PRO）等指標(biāo)，在近些年才被重視起來。
值得注意的是，盡管當(dāng)時的研究者認(rèn)為中位總生存期提升4周算不上大的突破，頂多算是普通獲益，但之后的臨床研究中，即便是10天的生存獲益也會被大書特書。
從2000年~2023年10月底，據(jù)Clinicaltrail數(shù)據(jù)顯示，針對胰腺癌藥物共有485個1期、614個2期和85個3期臨床試驗注冊。2007年，一項吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合安慰劑治療晚期胰癌患者的3期隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果發(fā)表，顯示達(dá)到主要終點。盡管總生存期的中位改善僅有10天，但達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異，因而被大力宣傳，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了該療法。
到了2011年，一項名為FOLFIRINOX(亞葉酸，氟尿嘧啶，伊立替康和奧沙利鉑)與吉西他濱的臨床試驗，帶來約4個月的總生存期獲益以及生活質(zhì)量的改善。只是這些藥物已經(jīng)被批準(zhǔn)用于其他腫瘤療法，因而并未有新藥獲批。2013年，另一項研究顯示，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱比單獨使用吉西他濱會帶來不足2個月的總生存期獲益。
耐人尋味的地方在于白蛋白紫杉醇的價格是普通紫杉醇的近50倍。盡管有研究認(rèn)為白蛋白紫杉醇有更低的神經(jīng)反應(yīng)以及輸注反應(yīng)，但這些副作用方面的微小差異是否足以支撐昂貴的價格差異，業(yè)界尚存爭議。然而現(xiàn)實是白蛋白紫杉醇成功獲批用于胰腺癌，而紫杉醇卻一直未被獲批。
真創(chuàng)新還是為了創(chuàng)新而創(chuàng)新
有了白蛋白紫杉醇的先例，之后的一些研究開始“效仿”。
2016年，NAPOLI-1研究測試了氟尿嘧啶聯(lián)合脂質(zhì)體伊立替康在經(jīng)由吉西他濱治療但對伊立替康不耐受患者的效果。雖然總生存期只提高了不到 2 個月，但該研究確實達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)意義，因而該藥物獲得了FDA的批準(zhǔn)。
有了之前2011年FOLFIRINOX研究的成功，伊立替康對胰腺癌有療效的推論是可以成立的。然而新的研究并未測試氟尿嘧啶加伊立替康的組合，反而是選擇了更加昂貴的脂質(zhì)體伊立替康，因此，業(yè)界也有一種聲音認(rèn)為類似白蛋白紫杉醇和脂質(zhì)體伊立替康這類的研究屬于為了創(chuàng)新而創(chuàng)新。
如果說前面這些研究只是稍有非議，那么2019年發(fā)表的POLO研究就引起了爭議。
該項研究招募了經(jīng)化療治療后有效的患者，然后在化療后4個月隨機(jī)分配到奧拉帕利組和安慰劑組。且不論對于化療有效的患者，停止化療進(jìn)入對照組是否有倫理上的問題，POLO研究引發(fā)爭議的地方在于主要終點的選擇。這是首個將無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）而非總生存期作為主要終點的胰腺癌藥物試驗。
盡管從結(jié)果來說確實提高了無進(jìn)展生存率，但一方面對照組患者沒有接受積極療法，另一方面，總生存期和生活質(zhì)量也未得到改善。該試驗的結(jié)論是，雖然沒有觀察到統(tǒng)計學(xué)上顯著的總體生存獲益，但風(fēng)險比數(shù)值上有利于奧拉帕尼。最終，F(xiàn)DA還是批準(zhǔn)了該適應(yīng)癥。
在2023ASCO美國臨床腫瘤學(xué)會上，發(fā)表的NAPOLI-3臨床試驗結(jié)果，也延續(xù)了之前選用高價藥物的模式。
這項隨機(jī)對照試驗分配晚期胰癌患者接受NALIRIFoX(脂質(zhì)體伊立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑)或吉西他濱加白蛋白紫杉醇的治療，相比之下，NALIRIFoX方案使總生存期 (OS)延長了17%。
和FOLFIRINOX試驗相比，NALIRIFoX也采用了價格更高的脂質(zhì)體伊立替康，而非普通版本，因此學(xué)界也有人認(rèn)為試驗應(yīng)該比較NALIRIFoX和FOLFIRINOX。支持此種觀點的也有其數(shù)據(jù)支撐。在NALIRIFoX試驗中，中位總生存期為11.1個月，而2011年FOLFIRINOX試驗的相關(guān)數(shù)據(jù)同樣為11.1個月，兩者相比并未見顯著提升。
回顧過去25年來關(guān)于胰腺癌治療的臨床試驗，會發(fā)現(xiàn)一個令人沮喪的事實，盡管有多款新藥獲批：如吉西他濱、厄洛替尼、白蛋白紫杉醇、脂質(zhì)體伊立替康以及奧拉帕利，它們也被推薦用于一線或二線治療方案。可在多個臨床試驗中，患者的中位生存期仍不足1年。其中，老藥聯(lián)合療法FOLFIRINOX的最佳生存期為11個月。
這些隨機(jī)對照試驗隨著時間的推移呈現(xiàn)兩個明顯的趨勢。
首先，或許是為了檢測出更小的差異，臨床試驗樣本量逐漸增大。1997年的吉西他濱試驗僅有126名患者；2007年吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼試驗招募了569名患者；FOLFIRINOX試驗招募了342名患者；2013年吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇試驗招募了861名患者，而2023年NALIRIFOX試驗招募了770名患者。
其次，很多臨床試驗已經(jīng)轉(zhuǎn)向?qū)o進(jìn)展生存期（PFS）作為主要終點，并且多年來總生存期（OS）的改善幅度并沒有明顯提高，但試驗結(jié)論卻圍繞一些邊緣獲益而被描繪成樂觀積極的結(jié)果。
來自荷蘭的一項真實世界研究數(shù)據(jù)顯示，與1989年~1993年期間相比，2014年~2018年期間新發(fā)轉(zhuǎn)移性胰癌患者的5年生存率僅提高了1% 。這些數(shù)字說明過去20多年間，我們?yōu)橐认侔┗颊咚龅挠行Чぷ鬟€是太少。
三大路線持續(xù)探索新療法
不能為了創(chuàng)新而創(chuàng)新，而是要在能真正幫助患者的基礎(chǔ)上獲取商業(yè)利益。
開展更多臨床試驗、積累更多臨床證據(jù)，以期篩選出從不同方案中的獲益人群，是一個漫長的階段，也必然會有試錯的過程。
首先是免疫聯(lián)合治療，由于胰腺癌致密的免疫抑制微環(huán)境，免疫治療單藥療效有限，需要聯(lián)合用藥，業(yè)界在這方面的探索從未間斷。
在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)上，AGEO歐洲對于免疫檢查點抑制劑（ICIs）用于晚期胰腺癌患者的研究和一項關(guān)于索凡替尼+卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+S-1（NASCA）聯(lián)合用藥的研究，都顯示出不錯的結(jié)果。雖然是一些小樣本的回顧性研究，但也提供了一些聯(lián)合用藥的臨床證據(jù)，為之后進(jìn)行大樣本的研究打下了良好基礎(chǔ)。
其次是靶向治療，盡管針對胰腺癌的靶向治療研究進(jìn)展緩慢，但近期也有突破。2月底，一款用于胰腺導(dǎo)管腺癌患者的新藥IMM-1-104獲得了FDA的快速通道認(rèn)定，這一認(rèn)定將加速該藥物研發(fā)和上市的進(jìn)程。
IMM-1-104是一款具有高度選擇性的小分子MEK抑制劑，通過剝奪腫瘤細(xì)胞生長信號的同時保護(hù)健康細(xì)胞，其獨特的作用機(jī)制讓它在抗癌藥物中脫穎而出。目前，IMM-1-104的臨床試驗正在進(jìn)行中，這一試驗不僅針對胰腺癌，還包括惡性皮膚黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等。
此外，關(guān)于胰腺癌KRAS G12C突變的靶向治療也取得了良好進(jìn)展，且國外已有藥物上市。國內(nèi)加科思藥業(yè)在2024年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸癌研討會年會上公布了其KRAS G12C抑制劑JAB-21822在治療胰腺癌和其他實體瘤患者的臨床數(shù)據(jù)，取得了良好的結(jié)果。
只是KRAS G12C突變比例在胰腺癌中僅占1%~2%，突變比例更高（約41%）的KRAS G12D藥物目前尚處于1期臨床研究階段。只有當(dāng)KRAS G12D甚至泛KRAS突變靶向治療取得突破的時候，或許才是胰腺癌靶向治療真正發(fā)力的階段。
2023年底，祐森健恒宣布與阿斯利康就臨床前階段的靶向KRAS G12D突變的小分子候選藥物UA022項目達(dá)成全球獨家授權(quán)協(xié)議。而就在此次交易宣布之前，恒瑞在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）上公布了其KRASG12D抑制劑HRS-4642的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，同樣顯示出良好結(jié)果。
最后是近兩年發(fā)展得如火如荼的ADC藥物。之前，HER2 ADC藥物在乳腺癌、胃癌和膽道癌等領(lǐng)域均取得了良好的療效，可在胰腺癌中，HER2陽性患者的比例較低，胰腺癌難以在此靶點的ADC藥物中取得獲益。近期針對claudin 18.2和TROP2的ADC藥物臨床研究在廣泛開展。
2023年底，博安生物宣布其靶向Claudin18.2的創(chuàng)新ADC藥物BA1301獲得FDA授予的治療胰腺癌適應(yīng)癥的孤兒藥資格認(rèn)定。研究發(fā)現(xiàn)Claudin18.2在70%胃癌患者、50%胰腺癌患者和30%食管癌患者上表達(dá)，這使其成為具有較大潛力的抗腫瘤藥物分子靶點。目前，該藥在國內(nèi)處于1期臨床階段。
2月19日，阿斯利康與第一三共宣布Trop2 ADC新藥Datopotamab Deruxtecan上市申請獲得FDA受理，PDUFA日期為2024年12月20日。科倫博泰的SKB264(MK-2870)也處于NMPA申報上市階段。此外，包括映恩生物、恒瑞醫(yī)藥、聯(lián)寧生物、詩健生物、百奧泰生物、多禧生物、君實生物以及百利藥業(yè)等都有靶向Trop-2 ADC產(chǎn)品處于臨床階段。
雖然目前Trop-2 ADC藥物申報的適應(yīng)癥中沒有胰腺癌，但Trop-2蛋白在胰腺癌也有高表達(dá)，或許未來基于這些靶點的ADC藥物也能在胰腺癌領(lǐng)域開創(chuàng)出一片天地。
從基礎(chǔ)研究到臨床試驗，胰腺癌藥物發(fā)展迅速，已然進(jìn)入百花齊放的時代。在過去的一、二線以及維持治療的基礎(chǔ)上，隨著分子生物學(xué)技術(shù)和新藥研發(fā)的不斷開展，業(yè)界對胰腺癌發(fā)生發(fā)展的基因調(diào)控和微環(huán)境了解愈發(fā)深入，免疫和靶向治療逐步進(jìn)入了胰腺癌的領(lǐng)域，帶來了新的希望。