文|動脈網(wǎng) 張曉旭
2024年，創(chuàng)新藥license out以顯而易見的火爆程度在延續(xù)，從最新數(shù)據(jù)來看，交易勢頭比2023年更甚。
據(jù)美柏資本數(shù)據(jù)顯示，2024年1月中國醫(yī)藥BD交易迎來開門紅，共計30筆；其中l(wèi)icense out共計18筆，相較2023年1月的5起增長260%。
而在2023年，據(jù)動脈新醫(yī)藥《2023中國藥企BD報告》統(tǒng)計，中國藥企BD交易總額創(chuàng)新高，license out交易成為其中的重中之重，達成了諸多大額交易。
與此同時，這些交易中浮現(xiàn)出一批license out活躍的企業(yè)，一年時間里達成多起對外授權協(xié)議，成為創(chuàng)新藥出海的標桿。
13家企業(yè)一年多個產(chǎn)品出海，出海已成為創(chuàng)新藥的必選項
2024年初，國生資本、君聯(lián)資本、鼎暉VGC等機構在接受動脈網(wǎng)訪談時，均強調了創(chuàng)新藥出海的重要性：出海是必由之路，只有出海才能把藥物價值開發(fā)到最大，以填補更高階的臨床和商業(yè)空白；如果沒有顯著金額的BD交易，沒有出海潛力，這樣的項目沒有未來；長遠看，大量創(chuàng)新藥BD交易對于國內創(chuàng)新生態(tài)具有積極意義，中國創(chuàng)新藥在全球話語權會逐漸提升。
據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，2023年1月至今，共有13家公司多個產(chǎn)品實現(xiàn)license out（達成2個或以上產(chǎn)品交易），成為創(chuàng)新藥出海的活躍群體。
近一年來多個產(chǎn)品達成license out授權的部分企業(yè)，資料來源：動脈新醫(yī)藥《2023中國藥企BD報告》、企業(yè)公開信息，動脈網(wǎng)整理制圖
2023年，恒瑞醫(yī)藥BD動作按下加速鍵，從創(chuàng)新藥EZH2抑制劑SHR2554開啟2023年對外授權的首章，到與默克達成最高可達14億歐元的交易，一年時間共達成5起海外BD授權；10月份的1個月內，連續(xù)產(chǎn)生3筆license out授權交易，并首次與全球大型跨國企業(yè)牽手。2023年全年，恒瑞醫(yī)藥BD交易額超40億美元。
截至目前，恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)實現(xiàn)10項創(chuàng)新藥海外授權；除了自主出海之外，license out已成為恒瑞醫(yī)藥出海的重要途徑。
2023年，信諾維也在一個月內連續(xù)達成2起license-out交易，與METiS就SOS1抑制劑項目達成全球獨家授權協(xié)議，與AmMax就一款用于實體瘤治療的創(chuàng)新性ADC達成除大中華區(qū)外的全球研發(fā)和商業(yè)化的獨家轉讓權協(xié)議。
依托優(yōu)秀的產(chǎn)品數(shù)據(jù)和對外授權能力，信諾維已是目前國內生物醫(yī)藥領域達成license out最多的公司之一。
2024年1月，英矽智能與美納里尼達成AI藥物對外授權合作，美納里尼將獲得英矽智能自主研發(fā)的KAT6小分子抑制劑的全球獨家開發(fā)和商業(yè)化權益，這是英矽智能三個月內的二度出海。該合作是繼2023年9月，英矽智能將USP1小分子抑制劑以8000萬美元首付款對外授權給納斯達克上市公司Exelixis后，再次實現(xiàn)自研管線的對外授權。
此外，2023年8月，勁方醫(yī)藥還與達成戰(zhàn)略授權合作，一次授權項目包括GFH375（KRAS G12D抑制劑）在內的三款抗癌藥物。
按照已披露的金額，這13家企業(yè)涉及的潛在交易總額達到231億美元，占所有l(wèi)icense out交易潛在總金額的一半以上，可見活躍企業(yè)在國內創(chuàng)新藥license out出海中的重要位置。
“20后”新銳嶄露頭角
密集產(chǎn)生license out交易的企業(yè)中，多家于2020年后成立的“20后”公司嶄露頭角，如安銳生物、宜聯(lián)生物、舶望制藥、映恩生物等，已達成多起頗具行業(yè)影響力的對外授權。
2024年1月2日，安銳生物與阿斯利康達成獨家選擇權和全球許可協(xié)議，開發(fā)并商業(yè)化一款針對表皮生長因子受體(EGFR)L858R突變的新型變構抑制劑，作為治療晚期EGFR突變的非小細胞肺癌(NSCLC)的潛在新療法。根據(jù)協(xié)議條款，安銳生物將獲得高達4000萬美元的預付款和近期付款，此外基于合作項目取得的研發(fā)里程碑和商業(yè)化里程碑，安銳生物有權獲得超過5億美元額外付款以及全球凈銷售額的分級特許權使用費。
2天后的1月4日，安銳生物再次宣布，與Avenzo達成轉讓協(xié)議：Avenzo將獲得安銳生物自主研發(fā)的一款潛在的同類最佳的細胞周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）選擇性抑制劑ARTS-021（Avenzo代碼AVZO-021）全球（除大中華區(qū)）開發(fā)和商業(yè)化權益，以及一個將于2025年初提交IND的臨床前項目的獨家選擇權；安銳生物將獲得4000萬美元的首付款，額外研發(fā)里程碑和商業(yè)化里程碑的付款，以及銷售額的分級特許權使用費，兩個項目的潛在付款總額將會超過10億美元。
這家成立于2020年的公司連續(xù)宣布2起重磅交易，為2024年國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海開了個好頭。
舶望制藥在這批企業(yè)中尤為年輕，成立于2021年。2024年1月，舶望制藥與諾華簽訂了兩項獨家許可和合作協(xié)議。
在第一份協(xié)議中，舶望制藥授予諾華獨家全球許可，以開發(fā)和商業(yè)化Ⅰ期臨床項目；這份協(xié)議還包括一項研究合作，諾華獲得了一項針對最多兩個心血管疾病治療靶點的化合物的選擇權。在第二份協(xié)議中，舶望制藥授予諾華獨家大中華區(qū)外許可，以開發(fā)和商業(yè)化心血管疾病治療的Ⅰ/Ⅱa臨床階段項目。兩項交易的潛在總價值高達41.65億美元。
舶望制藥董事長兼首席執(zhí)行官舒東旭博士表示，這是中國生物科技公司在RNAi領域的首筆重大海外授權交易。
成立于2020年的宜聯(lián)生物過去一年間也有活躍表現(xiàn)：2023年將一款ADC產(chǎn)品在一定范圍內開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨家權利授予BioNTech；2024年初將YL211項目在全球范圍內的開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨家權益授予羅氏，兩筆交易的潛在總交易金額分別都達到10億美元。
成立于2020年的映恩生物則在一年內將三個產(chǎn)品授權給同一家公司。
2023年4月，映恩生物與BioNTech就兩款抗體偶聯(lián)藥物（ADC）管線DB-1303和DB-1311達成獨家許可和合作協(xié)議。本次合作在后續(xù)進行了進一步拓展，2023年8月，映恩生物與BioNTech達成了第三個ADC候選藥物DB-1305的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化合作。
成立短短幾年時間，這4家公司已在對外授權合作方面成績斐然，近一年來的license out交易潛在總金額約為47億美元（合計人民幣約337.37億元）。過去一年里達成license out的其他企業(yè)中，祐森健恒、珂闌醫(yī)藥等也是“20后”公司。
這些新銳力量除了組建起國際化團隊、有著不俗的研發(fā)能力之外，還有一點至關重要，即自創(chuàng)立開始就進行充分的頂層規(guī)劃，以“全球新”為目標，洞察MNC需求、明晰項目定位。
例如，宜聯(lián)生物從成立之初即開始瞄準全球市場，其產(chǎn)品管線均傾向于中美雙報；同時推進國內外臨床研究的同步開展，并與國內外伙伴建立互補型合作。在邁出license out步伐之前，宜聯(lián)生物已與再鼎醫(yī)藥、和鉑醫(yī)藥、復宏漢霖等公司進行了管線合作。
此外，安瑞生物在美國波士頓和中國廣州都建立了研發(fā)實驗室；舶望制藥已有5個siRNA藥物進入Ⅰ期臨床試驗階段，在中國、美國、澳洲等多地獲得臨床批件；映恩生物則構建了多個具有全球知識產(chǎn)權的新一代ADC技術平臺。
與此同時，這些企業(yè)也得到了眾多知名國際化投資機構的支持，獲取充足的出海資源。
部分“20后”企業(yè)的融資情況，資料來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫
總的來說，“20后”企業(yè)們以其強勁的創(chuàng)新活力，正成為license out浪潮中的重要力量。
熱門賽道中尋求差異化
ADC無疑是2023年以來license out的最大熱點。
據(jù)動脈新醫(yī)藥《2023中國藥企BD報告》統(tǒng)計，2023年license out金額排前十的交易中，ADC相關的交易共有6件，交易金額最高的也是ADC藥物。
據(jù)百利天恒發(fā)布的公告顯示，2024年2月8日，公司與BMS達成的71億美元ADC合作協(xié)議已生效。
該協(xié)議于2023年12月達成，合作項目BL-B01D1是一款潛在的同類首創(chuàng)EGFR/HER3雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），雙方將合作推動BL-B01D1在美國的開發(fā)和商業(yè)化。按照協(xié)議，BMS將向百利天恒全資子公司SystImmune支付8億美元的首付款、最高達5億美元的近期或有付款，達成開發(fā)、注冊和銷售里程碑后，SystImmune將獲得最高達71億美元的額外付款。
這是近一年來國產(chǎn)創(chuàng)新藥license out的最高金額，也創(chuàng)下我國創(chuàng)新藥授權出海首付款新紀錄。
熱門賽道意味著有機會獲得更多資金和資源支持，有機會獲得更多買方的青睞，同時也意味著會有更多參與者，競爭更加激烈。
根據(jù)《醫(yī)藥經(jīng)濟報》報道，截至2023年12月初全球開發(fā)過的ADC管線共有1166條，在研的524條。國內企業(yè)中，不僅有恒瑞醫(yī)藥、翰森制藥等老牌藥企布局，也有前文提到的多家“20后”公司涉足。同時，眾多頭部藥企均有多個在研管線。
在13家license out活躍企業(yè)的交易中，ADC管線也占據(jù)主力。其中，7家企業(yè)涉足ADC產(chǎn)品的對外授權。在內卷的市場環(huán)境中，產(chǎn)品差異化尤為關鍵。
2023年12月，和鉑醫(yī)藥與輝瑞就靶向人間皮素（MSLN）抗體偶聯(lián)藥物（ADC）HBM9033的全球臨床開發(fā)和商業(yè)化簽訂獨家授權協(xié)議。
HBM9033（H2L2-ADC）是和鉑醫(yī)藥代表性的ADC候選藥物，能特異性靶向人間皮素（MSLN）。HBM9033進行了充分的差異化設計，抗體部分與可溶性MSLN結合較弱，與膜上MSLN親和力高，從而減少血液中可溶MSLN帶來的影響。臨床前數(shù)據(jù)顯示，HBM9033在體內研究中表現(xiàn)出卓越的藥效性和安全性。
2023年，翰森制藥先后與GSK達成兩個ADC新藥HS-20089和HS-20093的合作。
其中，HS-20089是一種新型B7-H4靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），目前正在中國進行用于治療婦科癌癥的Ⅰ期臨床研究。除了靶向在卵巢癌和子宮內膜癌中過度表達且通常與預后不良有關的B7-H4表面抗原外，HS-20089還采用了經(jīng)臨床驗證的ADC技術，即拓撲異構酶抑制劑（TOPOi）有效載荷。
在百奧賽圖與Radiance的合作項目中，YH012是一款HER2 x TROP2全人雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（雙抗ADC）。通過特異性識別腫瘤細胞、引發(fā)藥物內吞來殺傷腫瘤。雙抗骨架由共同輕鏈全人抗體鼠RenLite產(chǎn)生，是一種單抗結構的雙抗，易于純化和藥物偶聯(lián)。偶聯(lián)藥物為vcMMAE，DAR值為4。
據(jù)了解，YH012具有成為first in class產(chǎn)品的潛力。由于雙抗ADC結合了雙抗和ADC的優(yōu)勢，也被業(yè)內認為是ADC的一大趨勢。
綜合各家活躍企業(yè)的表現(xiàn)來看，在熱門賽道中突出差異化，是成功實現(xiàn)license out的一大策略。
出海帶來的現(xiàn)金流，穩(wěn)不穩(wěn)？
藥企積極出海，展現(xiàn)出國內創(chuàng)新藥快速增長的研發(fā)能力，也直接或間接帶來了可觀的現(xiàn)金流。
2024年1月，和鉑醫(yī)藥發(fā)布正面盈利預告，預計公司將首次實現(xiàn)年度盈利，2023年預計總盈利約1800萬美元。扭虧為盈主要得益于多方原因，對外授權合作就是其中之一，例如：包括巴托利單抗和HBM7008在內的產(chǎn)品授權與合作，為上半年收入做出了重大貢獻；持續(xù)建立與全球制藥公司的戰(zhàn)略合作，例如與輝瑞合作開發(fā)及商業(yè)化HBM9033，也是一大盈利因素。
截至目前，恒瑞醫(yī)藥與美國、德國、韓國、印度等國家的公司合作，已實現(xiàn)卡瑞利珠單抗、吡咯替尼、HRS-1167等在內的10項創(chuàng)新藥海外授權；僅2023年5起交易的潛在總金額就達40億美元，其中與默克達成的授權合作交易總額更是高達14億歐元。
信諾維與國內外知名公司已達成多項對外授權合作，總金額合計數(shù)十億美元；2024年2月，信諾維完成7億元E輪融資，主要用于推進公司多條管線的國內外臨床試驗，完善自主創(chuàng)新的靶向治療、抗感染和PROTAC三大技術平臺，加速生產(chǎn)基地運營以及商業(yè)化團隊建設。
創(chuàng)新藥出海，除了融入全球生態(tài)的大勢所趨之外，與國內政策、資本寒冬等因素相關，對許多企業(yè)來說，需要將license out作為一項重要資金來源。
近期接受動脈網(wǎng)訪談的多位投資人認為，2024年，出海仍然將是重要浪潮，將有更多企業(yè)通過出海拿到現(xiàn)金、投入到藥物研發(fā)中，推動企業(yè)進一步發(fā)展；交易金額更大、交易形式也會更多樣。
不過，license out只是一個開始。全球市場同樣變幻莫測，MNC戰(zhàn)略與管線調整、產(chǎn)品研發(fā)不及預期等都可能導致“退貨”發(fā)生。對國內創(chuàng)新藥來說，以全球范圍的臨床需求為導向，踏實走好后續(xù)研發(fā)、臨床、商業(yè)化、生產(chǎn)等的每一步，才是做出好產(chǎn)品的關鍵。
參考資料：
虎嗅：一種新的“救命藥”，讓全球藥企卷生卷死
E藥學苑：ADC的下個風口：雙抗ADC