文｜氨基觀察
如何證明一款在研腫瘤藥物的療效？延長患者生存期（OS）必然是核心目標。
不過，由于研發(fā)技術的發(fā)展，腫瘤患者的生存期顯著延長，因此實驗組患者總生存期數(shù)據(jù)的獲得周期也被顯著拉長。
這對于亟需新治療手段的腫瘤患者來說，或許等不及。在這一背景下，替代終點由此而生。
比如說無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、無病生存期（DFS）等等。其中，PFS含金量最高，F(xiàn)DA和EMA都接受將FPS的顯著提高，作為藥物獲批的標準。
無進展生存期和總生存期聽起來像是同一枚硬幣的兩面，但存在關鍵差異。在FDA審核變嚴的趨勢下，副作用較大以及達不到金標準要求的藥物相繼退市；FDA還推遲了CAR-T療法Abecma，三線治療多發(fā)性骨髓瘤的補充適應癥申請時間，還將召開腫瘤藥物咨詢委員會會議，審查與OS相關的數(shù)據(jù)。
諾華首席執(zhí)行官Vas Narasimhan去年曾在公司電話會議上提出，在利用PFS提交申請時對OS數(shù)據(jù)預期上，F(xiàn)DA已經(jīng)做出了重大轉(zhuǎn)變，可能會影響到所有癌癥藥物。
/ 01 / FDA愈發(fā)重視OS
多年以來，F(xiàn)DA一直都允許以無進展生存期替代主要終點，讓藥物獲得加速審批上市的途徑，如今，卻出現(xiàn)了明顯轉(zhuǎn)變。
過去兩年，包括伊布替尼在內(nèi)的一批通過加速審批通道上市的藥物，因驗證性臨床的數(shù)據(jù)沒能撞線，副作用更大或是總生存期獲益不大，在FDA的指導下，或主動退市，或撤回適應癥。
而針對部分新藥物/新適應癥的上市申請，F(xiàn)DA也開始審查OS數(shù)據(jù)。
去年11月20日，百時美施貴寶/2seventy bio的CAR-T療法Abecma，三線治療多發(fā)性骨髓瘤的補充適應癥申請時間，遭到了FDA的推遲。
背后的原因可能在于，F(xiàn)DA希望看到更多的OS數(shù)據(jù)。FDA將召開腫瘤藥物咨詢委員會會議，討論KarMMa-3研究的數(shù)據(jù)，審查與OS這一次要終點相關的數(shù)據(jù)。
FDA對OS數(shù)據(jù)的審查趨嚴不難理解?？偵嫫跀?shù)據(jù)對于評估癌癥治療的臨床效果至關重要，因為它直接反映了患者接受治療后的生存時間。
而在過去，不少腫瘤藥物雖然靠著無進展生存期或客觀緩解率這些替代終點上市，但最終不少藥物沒能將這些替代終點與OS這一金標準畫上等號。所以FDA越來越希望藥企能提供可靠的OS數(shù)據(jù)，以證明新的療法真得可以幫助患者延長生命。
FDA的轉(zhuǎn)變并未以指南草案的形式出現(xiàn)，而是通過會議、文章及FDA頂級腫瘤學專家的評論形式，向藥企傳達這一中心思想。
去年7月，F(xiàn)DA曾與AACR、ASA共同舉辦研討會，討論腫瘤臨床試驗中OS和其他終點的使用。
研討會上，F(xiàn)DA腫瘤學負責人Richard Pazdur解釋說，F(xiàn)DA長期使用無進展生存終點來自細胞毒性化療成為常態(tài)的世界，反應率、進展和生存率之間存在很強的相關性。
“當我們轉(zhuǎn)向新類別的藥物時，這可能并不總是正確的，”Richard Pazdur表示，“我認為我們看到，在我們最近的一些批準中，對PFS或反應率的影響非常小，但對總生存率有影響?！?/p>
比如，2018年發(fā)表在《美國醫(yī)學會雜志》子刊上的一篇論文得出的結論是，無進展生存期“不能充分體現(xiàn)PD-1抑制劑的益處”，這意味著，總生存期應仍然是PD-1抑制劑試驗的金標準終點。
更早前的3月份，包括FDA腫瘤學卓越中心主任Richard Pazdur在內(nèi)多位FDA官員，共同發(fā)布了一篇名為《不可調(diào)和的差異：緩解率、無進展生存期和總生存期之間的差異》的文章。
在文章中，F(xiàn)DA官員強調(diào)了對ORR和PFS作為OS替代終點能力的擔憂，也列出了諸多臨床試驗，在這些試驗中，替代終點不僅沒有顯示出OS的顯著改善，還顯示出潛在危害。
對此，F(xiàn)DA官員表示，無論使用哪一個替代終點，最終都必須仔細評估OS這一金標準。
/ 02 / 影響幾何
這些指向一個事實，風暴或許正在醞釀之中。
從FDA的動作來看，其不僅意在對于已經(jīng)通過加速審批上市的藥物來一次大清掃，對于未來申請上市的藥物的審批，也在變得嚴格。
正如諾華CEO所說，F(xiàn)DA已經(jīng)做出了重大轉(zhuǎn)變，可能會影響到所有癌癥藥物。
這意味著，加速審批上市可能不像以前那樣，能夠強烈地預測完全批準。一批退市、撤回適應癥的藥物，已經(jīng)說明了這一點。
而這對于手頭現(xiàn)金較少的biotech將產(chǎn)生巨大影響。以往，加速審批被視作一種“捷徑”，能最大限度減少資本支出，但現(xiàn)在，藥企可能無法在藥物通過全面審批程序時依賴有保證的持續(xù)利潤，這使得資助驗證性研究變得更加困難。
相比之下，大藥企在進行驗證性研究方面具有更大的財務靈活性，不會受到太大影響。
對于尚未上市的新藥，F(xiàn)DA的態(tài)度轉(zhuǎn)變可能意味著，以PFS作為替代終點上市的這條路，未必好走。在患者需求并沒有那么迫切的領域，F(xiàn)DA或許希望看到藥企提供更成熟的總體生存數(shù)據(jù)，再支持藥物上市。這要求藥企投入更多時間、資金，不確定性也會隨之提升。
這可能會對癌癥藥物的開發(fā)流程產(chǎn)生顯著的影響，因為它將迫使藥物研發(fā)公司收集和分析更加全面的患者結局數(shù)據(jù)，這不僅包括總生存期，還包括生活質(zhì)量相關指標。這要求藥企投入更多時間、資金，并增加臨床試驗的復雜性，不確定性也會隨之提升。
當然，目前來看，F(xiàn)DA應該尚未對所有藥物都要求OS數(shù)據(jù)。
在外媒的采訪中，F(xiàn)DA發(fā)言人表示，在有初步證據(jù)表明臨床試驗存在OS潛在損害的情況下，F(xiàn)DA通常需要看到成熟數(shù)據(jù)。
而對于那些亟需新治療手段的腫瘤適應癥，F(xiàn)DA或許不會立即得到加強審查。一個懸而未決的問題是，F(xiàn)DA將如何處理未來相互沖突的讀數(shù)，如藥物對患者PFS有益處，但OS數(shù)據(jù)并不樂觀。
無論如何，改變已經(jīng)發(fā)生。所有藥企都要重視起來。