文|氨基觀察
在實(shí)體瘤領(lǐng)域，ADC來勢洶洶。但在血液瘤領(lǐng)域，ADC似乎有點(diǎn)力不從心。
2022年11月7日，葛蘭素史克宣布，BCMA ADC藥物Blenrep單藥，用于治療既往接受過至少四線治療的成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的3期臨床失敗。
在該試驗(yàn)中，Blenrep組和對照組的中位總生存期，分別為21.2和21.1個月，Blenrep單藥并沒能展示出更強(qiáng)的效果。
在3期臨床試驗(yàn)失敗不久后，Blenrep迎來了生命的終點(diǎn)。11月22日，葛蘭素史克宣布，已根據(jù)美國FDA的要求，啟動撤回Blenrep的上市許可。
從最早上岸，到先發(fā)優(yōu)勢沒能維持下去黯然退市，Blenrep充分闡述了創(chuàng)新藥研發(fā)的不確定性。
不過，就此斷言Blenrep已經(jīng)失敗，或許并不妥當(dāng)。在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，反轉(zhuǎn)、反轉(zhuǎn)再反轉(zhuǎn)，也是常態(tài)。
2024年2月初，Blenrep三聯(lián)療法臨床數(shù)據(jù)的公布，表明其具備逆天改命的可能。
01 不被看好的ADC
在退市之后，葛蘭素史克并未放棄掙扎，Blenrep仍有多個3期臨床在推進(jìn)。不過，市場對于Blenrep的預(yù)期，已經(jīng)跌落谷底。
核心原因在于，當(dāng)下針對血液瘤的新興療法不斷問世，比如CAR-T療法、雙抗療法，直接對ADC造成了“降維”打擊。
Blenrep身處的多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域最為典型。
根據(jù)二期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在接受2.5mg/kg劑量的Blenrep單藥治療13個月后，32%的患者實(shí)現(xiàn)了客觀緩解。
再來看靶向BCMA CAR-T療法carvykti的表現(xiàn)。在臨床二期試驗(yàn)中，carvykti的客觀緩解率達(dá)到了98%，更有78%的患者達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解。這意味著，carvykti幾乎對所有患者都有作用。
沒有對比就沒有傷害，在療效方面，ADC簡直被CAR-T完虐。
雙抗雖然療效不及CAR-T，但對比ADC仍有優(yōu)勢。拿BCMA/CD3雙抗Tecvayli來說，針對在既往接受過多線治療的患者客觀緩解率達(dá)到61.8%，28.2%的患者享有完全反應(yīng)或更好的反應(yīng)。
也正因此，雖然早在去年11月份，葛蘭素史克宣布3期DREAMM-7試驗(yàn)已提前達(dá)到無進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn)，并且強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)展現(xiàn)了“強(qiáng)勁且具有臨床意義”的趨勢，但市場卻并不感冒。
在市場看來，即便Blenrep新的臨床成功，但可能需要更詳細(xì)的數(shù)據(jù)來評估其價值。
02 令人驚訝的勝利
如今看來，Blenrep可能重新吸引市場的目光。
最新公布的DREAMM-7試驗(yàn)中期分析數(shù)據(jù)表明，Blenrep在三藥方案中使用時，可顯著改善復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的無進(jìn)展生存期，有望成為二線療法的新選擇。
具體來看，在DREAMM-7研究中，Blenrep與武田的Velcade（硼替佐米）和地塞米松（BorDex）聯(lián)合使用，并將其與強(qiáng)生的CD38單抗Darzalex、BorDex聯(lián)合療法進(jìn)行比較。
結(jié)果顯示，與基于Darzalex的組合相比，Blenrep方案將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了59%，這一效果具有高度統(tǒng)計學(xué)意義。
中位隨訪28.2個月時，Blenrep組的無進(jìn)展生存期（PFS）為36.6個月，幾乎是對照組13.4個月PFS的三倍。
雖然相比于Carvykti，Blenrep似乎仍有劣勢。在CARTITUDE-4中，與標(biāo)準(zhǔn)治療組合相比，Carvykti將先前嘗試過一到三線治療的患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低74%，改善幅度遠(yuǎn)大于Blenrep的59%。
但兩項(xiàng)試驗(yàn)之間存在一些差異。DREAMM-7對照組的患者接受了Darzalex-Vd組合，而CARTITUDE-4的對照組患者接受了Darzalex-Pd或PVd。這種差異在對照組患者的中位無進(jìn)展生存期上得到了體現(xiàn)。
具體而言，CARTITUDE-4實(shí)驗(yàn)對照組患者的中位無進(jìn)展生存期為11.8個月，而在DREAMM-7中對照組的中位PFS為13.4個月。
因此，Blenrep是否一定更遜需要更多數(shù)據(jù)證明。實(shí)際上，根據(jù)初步的OS改善數(shù)據(jù)，Blenrep可能會更具優(yōu)勢。當(dāng)然，由于并非頭對頭，該數(shù)據(jù)也只是有一定的參考意義，并不能證明其預(yù)期能夠徹底反轉(zhuǎn)。
并且，在安全性方面，Blenrep也是具有顯著缺陷。眾所周知，Blenrep會增加眼睛毒性的風(fēng)險。在DREAMM-7中，接受Blenrep治療的患者中，有34%發(fā)生3級或更高級別的眼部不良事件，與眼睛相關(guān)的副作用導(dǎo)致了9%患者治療中斷。這也將是影響其后續(xù)走向的一個不確定性因素。
但總的來說，DREAMM-7實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的公布，仍是一個好兆頭。
03 逆天改命的背后
Blenrep劇情的反轉(zhuǎn)，充分說明了一點(diǎn)：研發(fā)（Research&Development）環(huán)節(jié)，R和D是密不可分的。
研究是設(shè)計出一款更優(yōu)秀的分子，而開發(fā)則是如何通過藥物機(jī)制研究，制定差異化開發(fā)策略，率先拓展更多有價值的適應(yīng)癥，以此改寫甚至定義某一疾病治療秩序，成為臨床未滿足需求的解。
一家藥企要想立足全球，不僅需要在R層面做得更好，更需要在D層面更強(qiáng)。Blenrep如果能夠逆天改命，必然得益于“D”。
畢竟，其雖然在單藥臨床中表現(xiàn)不盡如人意，但通過聯(lián)合療法的探索，有躍居更前線治療的可能。而這種“探索”，在未來仍將繼續(xù)。
例如，Blenrep的DREAMM-8臨床，是聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松，頭對頭泊馬度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松聯(lián)合療法。若該臨床勝利，意味著其在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域擁有成為更多患者選擇的可能。
另外，在改善安全性方面，葛蘭素史克也在做相應(yīng)改善措施的探索。葛蘭素史克表示，目前有一個明確的策略來減輕和扭轉(zhuǎn)Blenrep副作用。
如果療效數(shù)據(jù)可靠，并且安全性問題也得到解決，Blenrep成為骨髓瘤一線療法也不是不可能。當(dāng)然，這一切目前仍是“幻想階段”，最終前景如何需要更多臨床數(shù)據(jù)來解答。
但不管怎么說，因?yàn)榕R床開發(fā)的設(shè)計和路線選擇，退市的Blenrep又擁有了更多可能。