界面新聞記者 | 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
經(jīng)歷了約兩年的低迷，曾經(jīng)紅極一時的創(chuàng)新藥靶點CD47又迎來壞消息。
2月7日，跨國藥企（MNC）吉利德（Gilead）宣布已經(jīng)停止magrolimab治療急性髓系白血?。ˋML）的3期ENHANCE-3研究。另外，美國食藥監(jiān)局（FDA）已將所有magrolimab治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和AML的研究（包括相關(guān)擴(kuò)展準(zhǔn)入項目）置于全面臨床擱置狀態(tài)。
吉利德稱，這些決定遵循了獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會的建議。后者在中期分析中審查了ENHANCE-3的OS（總生存期）頂線數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)magrolimab+阿扎胞苷+維奈克拉的治療無益（futility）且增加了死亡風(fēng)險，其主要由感染和呼吸衰竭引起。
而此前，吉利德已經(jīng)終止了magrolimab針對高危MDS的ENHANCE研究、針對TP53突變AML的ENHANCE-2研究。其數(shù)據(jù)也表明，magrolimab治療組無益且增加了死亡風(fēng)險。
由此，吉利德也在本次新聞稿中披露，決定不再進(jìn)一步開發(fā)magrolimab治療血液瘤。此外，公司正在審查magrolimab在所有正在進(jìn)行的實體瘤試驗中的安全性，并表示將盡快提供該評估的最新信息。
實際上，吉利德是當(dāng)下在CD47靶點上的先行者。從magrolimab的管線布局和進(jìn)度上也可見吉利德對該藥的期待和面臨的困境。
Magrolimab靶向的CD47不算是一個新興靶點，但至今尚未有藥物研發(fā)成功、獲批上市，換而言之其First in class（同類最先）位置空懸。2009年，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥干細(xì)胞領(lǐng)域的Irving L. Weissman教授團(tuán)隊揭示了細(xì)胞表面CD47的作用。簡單理解，CD47可以和巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合，釋放一種“別吃我”信號，從而保護(hù)健康細(xì)胞不被巨噬細(xì)胞“吃掉”。
同時，CD47蛋白也在腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)，讓巨噬細(xì)胞誤以為前者也是健康細(xì)胞。由此即形成了針對CD47開發(fā)抗腫瘤藥物的思路，即阻斷CD47-SIRPα信號通路，促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用。
而且，CD47在不同腫瘤上廣泛表達(dá)，因此有成為廣譜抗癌藥的可能，也被認(rèn)為是“下一個PD-1”。丁香園insight數(shù)據(jù)庫顯示，magrolimab進(jìn)入臨床階段的管線就多達(dá)18條，除了前述血液瘤，還包括結(jié)直腸癌、三陰乳腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、胰腺癌等實體瘤。
但該靶點上的一大問題在于安全性。原因在于，CD47在正常細(xì)胞尤其是紅細(xì)胞表面也表達(dá)，這一機(jī)制的功能本身也是維持體內(nèi)紅細(xì)胞平衡。因而CD47藥物往往會“誤傷”紅細(xì)胞，造成血液不良反應(yīng)。早期，Arch Oncology、新基、Surface Oncology等公司的產(chǎn)品都折戟于此。
因此，CD47藥物開發(fā)往往要在安全性和其本身的療效上做平衡，例如犧牲一些藥物引起的對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，以減小對紅細(xì)胞、血小板的影響，其開發(fā)也會采用聯(lián)合療法。
轉(zhuǎn)機(jī)同樣出現(xiàn)在Weissman教授身上。其于2015年創(chuàng)立公司開發(fā)CD47抗癌藥，公司名就叫Forty Seven，核心產(chǎn)品便是magrolimab。
2019年，F(xiàn)orty Seven公布的1b期試驗數(shù)據(jù)顯示，62名患者中，magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷一線治療MDS、AML的ORR（客觀緩解率）分別為92%、64%。因治療相關(guān)不良事件停止治療的比例僅為1.6%。后一年，吉利德即以49億美元的價格收購了Forty Seven，進(jìn)一步開發(fā)magrolimab。
這也引得一批MNC和biotech（生物科技公司）跟進(jìn)。同在2020年，艾伯維和天境生物達(dá)成協(xié)議，以最高29億美元的合作款獲得CD47單抗來佐利單抗（lemzoparlimab）在大中華區(qū)以外的權(quán)益。這成為當(dāng)時國內(nèi)biotech公布的最大對外授權(quán)合作之一。2021年8月，輝瑞也以22.6億美元收購了Trillium Therapeutics。Arch Oncology身后則有羅氏的支持。
不過此后，這一領(lǐng)域就難見好消息了。首先踩下剎車的是艾伯維。其在2022年7月終止了一項lemzoparlimab用于治療成人多發(fā)性骨髓瘤（MM）的臨床試驗，又在一個月后終止了該藥治療MDS/AML的1期研究。同月，再鼎醫(yī)藥也取消了其CD47單抗ZL-1201的2期試驗。
到了2023年，更多壞消息接踵而至。1月，Arch Oncology宣布終止研發(fā)CD47，公司大部分員工離職。7月和9月，吉利德的前述ENHANCE研究、ENHANCE-2研究先后終止。8月，ALX Oncology也宣布終止核心管線CD47融合蛋白Evorpacept治療MDS、AML的臨床研究。
不過ALX Oncology也帶來了唯一的好消息。2023年10月，Evorpacept在治療HER2陽性胃癌的ASPEN-06試驗2期部分中期分析中獲得積極結(jié)果。公司稱將在2024年下半年進(jìn)入3期試驗。
這期間，國內(nèi)biotech在CD47靶點上也有所探索，其中不少采用了雙抗的開發(fā)策略。丁香園insight數(shù)據(jù)庫顯示，邁威生物的6MW3211（CD47×PD-L1）、翰思生物的HX-009（PD-1×CD47）均處于臨床2期階段。另外，康方生物的萊法利單抗（ligufalimab）、宜明昂科的替達(dá)派西普（timdarpacept）同樣處于2期。
其中，2023年9月在港交所上市的宜明昂科可以說是一家由CD47撐起的biotech，其核心產(chǎn)品替達(dá)派西普（IMM-01，CD47融合蛋白）、主要產(chǎn)品雙抗IMM0306（CD47×CD20）、IMM2902（CD47×HER2）、IMM2520（CD47×PD-L1）均圍繞CD47靶點。