文|氨基觀察 黃愷
沒有人會懷疑，減肥藥會不斷締造神話。
2023年，Semaglutide減重版本Wegovy，銷售額45.48億美元，同比增長407%；利拉魯肽的減重版本Saxenda，銷售額也達到了14.93億美元。
隨著產能供應問題的逐步緩解，“減肥藥”的銷售額將繼續(xù)水漲船高。
大眾對美的渴望，造就了減肥藥的風口，也由此催生出多家希望成為顛覆者的biotech。海外，今年第三家IPO的生物科技企業(yè)Fractyl Health，就是一個希望成為減肥藥領域攪局者的野心家。
只是，Fractyl Health看起來不太走運，上市首日股價大跌14.33%，成為2024年生物科技領域的上市首日破發(fā)第一股。
這并不代表Fractyl Health的減肥療法沒有前景。只是，能否把理想變成現實，是所有biotech需要回答的問題。
客觀來看，創(chuàng)新藥研發(fā)是一個“玄之又玄”的概念，存在諸多的不確定性?；蛟S，Fractyl Health的例子，也在提醒市場，追逐減肥藥風口的同時，產業(yè)和市場也需要保持理性。
01 強效但不持久的時代
成立于2010年的Fractyl Health，專注于開拓治療代謝性疾病的新方案，包括糖尿病和肥胖癥。
Fractyl Health認為，當前火熱的減肥藥市場，正處于一個強效但不持久的時代。
的確如此，火熱的GLP-1Ras類藥物，在肥胖癥治療中存在“反彈效應”，一旦停止用藥，體重減輕就無法長期維持。
在Semaglutide的STEP 4戒斷試驗中，其中接受Semaglutide治療20周后，部分參與者改用安慰劑，部分受試者則繼續(xù)使用Semaglutide
結果顯示，繼續(xù)使用Semaglutide組的受試者，從第20周到第68周的估計平均體重變化為-7.9%，而使用安慰劑的受試者為+6.9%。
2023年7月，禮來公司的SURMOUNT試驗結果，Tirzepatide同樣顯示出類似的“反彈效應”。
這意味著，減肥藥對于社會來說，存在較大的經濟負擔。畢竟，不管是Semaglutide還是tirzepatide，價格都不便宜。在美國，前者的月治療費用均超過1000美元。
“不持久”，歸因于這些藥物并不能從根本上解決新陳代謝的病理，因此可能需要長期給藥的藥物。
基于此，Fractyl Health認為，未來的減肥藥目標需要滿足兩點：
第一，體重維持時間長，至少一年以上；第二，不需要持續(xù)治療，不管是藥物還是手術。
基于上述目標，Fractyl Health推出了組合拳。
02 組合拳一：持久改變十二指腸功能障礙
Fractyl Health的第一個管線，是一種手術治療設備——Revita，該手術的目標是持久改變十二指腸功能障礙。
十二指腸是小腸的第一段，也是體內營養(yǎng)吸收的第一個部位。通常來說，十二指腸粘膜調節(jié)人體對食物攝入的代謝反應。
但是，由于長期暴露于高脂肪和高糖的現代飲食，會導致十二指腸干細胞的功能適應不良，并導致十二指腸粘膜功能失調性增生。
這種情況下，十二指腸粘膜結構和功能會發(fā)生變化，從而破壞了從腸道到大腦的生理營養(yǎng)感知和信號傳導機制，導致全身代謝活動的改變，影響血糖控制和飽腹感通過多個下游器官系統(tǒng)。
簡單來說，十二指腸功能障礙，會進入“負反饋循環(huán)”：高糖、高油影響人體功能，導致越來越胖；越來越胖，進一步影響該功能。
目前尚無針對十二指腸粘膜進行再生和更新的療法。所以，Fractyl Health希望解決這一問題。
在操作中，Revita先將粘膜與十二指腸的深層肌肉層隔離，然后使用專有的球囊導管和控制臺對十二指腸內膜的淺層進行熱液消融。
在消融手術后的幾天內，十二指腸粘膜再生，然后使得十二指腸內壁恢復活力，能夠更好地協(xié)調腸道的代謝信號機制。
也就是說，Revita希望利用熱能消融功能失調的十二指腸粘膜，使十二指腸能夠再生和更新，實現持久且可重復的代謝改善。
03 組合拳二：基因療法讓減肥效果更好、更持久
Fractyl Health的第二個管線，是針對減肥的基因療法。
上文提及，眼下上市的GLP-1藥物雖減重效果強悍，但需要持續(xù)用藥，一旦停藥可能存在“反彈風險”，而基因療法則有潛力通過一次給藥，更強效、持久解決肥胖問題。
Fractyl Health基于Rejuva平臺研發(fā)了GLP-1的AAV基因療法候選藥物GLP-1 PGTx。
這種藥物通過使用失活的腺相關病毒，傳遞刺激胰腺細胞中GLP-1表達的基因，從而導致胰島素釋放，以幫助患者永久產生自己的GLP-1激動劑。
在臨床前試驗中，GLP-1 PGTx也初步展示出優(yōu)于司美格魯肽的效果。去年10月4日，Fractyl Health在歐洲糖尿病研究協(xié)會年會上，公布了Rejuva臨床前研究結果。
結果顯示，在飲食誘導肥胖嚙齒類動物模型中，GLP-1 PGTx在單次給藥28天后，可導致動物總體重降低27%，而使用GLP-1受體激動劑的對照組則僅降低體重21%。
并且，GLP-1 PGTx還顯示了持久的效果。在第29天，實驗組和對照組均進行停藥處理，并在第57天的時候繼續(xù)測量體重。
結果發(fā)現，GLP-1受體激動劑組的動物，體重基本恢復了正常；而GLP-1 PGTx藥物組的動物，仍保持28天接近的降重水準。也就是說，GLP-1 PGTx更具競爭力。
當然，在臨床前試驗中的取勝并不能說明問題，未來Fractyl Health還需要更多的時間和數據去證明自己。
04 總結
雖然減重故事完美，但Fractyl Health并沒有上演奇跡，反而成為2024年生物科技領域上市首日破發(fā)第一股。
核心原因在于兩點：第一，Revita看起來不錯，但能否成功上市以及被醫(yī)生、患者端接受仍是一大未知數；第二，基因療法尚處于臨床前階段，風險稱得上超高。
也正因此，二級市場投資者更為謹慎。對于創(chuàng)新藥企來說，唯一目標是通過臨床數據和銷售業(yè)績來證明自己。對于Fractyl Health來說，還有很長的路要走。