文|氨基觀察 鄭曉
從成立之初，依靠license in（授權(quán)引進(jìn)模式），搭起各種看著稍微靠譜的管線以及團(tuán)隊(duì)，便能獲得不錯的估值，然后快速上市……
2021年之前，這一“l(fā)icense in”模式，成了國內(nèi)最火熱的模式之一。
不奇怪。當(dāng)時的license in，既是為了滿足患者的臨床需求，也是為了充分發(fā)揮國內(nèi)藥企在臨床資源和市場渠道等領(lǐng)域的優(yōu)勢，加快海外創(chuàng)新藥在國內(nèi)上市可及。
先知先覺的創(chuàng)新藥企，靠著license in模式有效地抓住了窗口期，成為受益者。只是，資本寒冬凜冽，創(chuàng)新藥企深陷融資困難、IPO受阻等問題，加上國內(nèi)支付能力跟不上，license in交易日漸式微。
當(dāng)然，license in模式不會止步，因?yàn)槿魏文Ｊ奖旧聿o問題，在海外引進(jìn)一直是大藥企補(bǔ)充管線的核心策略。
更魔幻的是，隨著國內(nèi)創(chuàng)新實(shí)力的增強(qiáng)，過去國內(nèi)興起的“引進(jìn)資產(chǎn)、快速上市”的模式，正在反向輸出華爾街。
2024年，美股第二家上市的生物科技公司Arrivent，便為我們講述了這樣一個故事。
01 異曲同工的license in模式
從發(fā)展路徑、管線組成以及資本結(jié)構(gòu)來看，Arrivent與過去幾年國內(nèi)靠license in模式成長起來的公司，并無二致。
首先，是以引進(jìn)為主的商業(yè)模式。在招股書中，Arrivent談到希望從全球各地尋找候選藥物，最初的重點(diǎn)則是選擇中國的化合物。
原因在于，作為全球第二大醫(yī)藥市場，中國擁有廣泛的生物制藥研發(fā)能力，提供了誘人的創(chuàng)新療法許可機(jī)會。截至目前，Arrivent的核心管線，是引進(jìn)的艾力斯的第三代EGFR-TKI伏美替尼。
未來，Arrivent還會對伏美替尼進(jìn)行聯(lián)合療法的探索。目前，率先開展的聯(lián)合療法試驗(yàn)，搭檔SHP-2抑制劑甚至也來自中國，為諾誠健華。
其次，是豪華的高管陣容團(tuán)隊(duì)。Arrivent的聯(lián)合創(chuàng)始人姚正斌博士，不僅經(jīng)驗(yàn)豐富并且有成功創(chuàng)業(yè)的經(jīng)歷。在加入ArriVent之前，姚博士通過引進(jìn)阿斯利康管線的方式于2018年創(chuàng)立了Viela Bio。隨后在2021年，Viela Bio就以31億美元的價格被Horizon收購。
除了姚博士，Arrivent其它高管也均具有光鮮的履歷。例如，公司研發(fā)總裁Stuart Lutzker博士曾是基因泰克的高管。
最后，是豪華的資本團(tuán)隊(duì)。對于biotech來說，天然需要資本支持?？梢钥吹?，在Arrivent的發(fā)展過程中，也得到了諸多明星資本的青睞，甚至與國內(nèi)部分biotech的股東也有重合之處。
其中，高瓴是Arrivent最大的股東，從A輪到B輪持續(xù)加注。隨著公司完成IPO，高瓴以12.8%的持股位居第一大股東。第二大股東奧博資本，也是國內(nèi)明星biotech股東名單的?？?，包括沛嘉醫(yī)療、康方生物等。
甚至，Arrivent選擇的CXO也是國內(nèi)企業(yè)。目前，公司的原料藥由藥明康德和瑞博藥業(yè)生產(chǎn)。并且，公司與藥明生物\藥明康德簽訂了與藥品生產(chǎn)相關(guān)的技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議。
在上市速度方面，Arrivent也同樣比肩國內(nèi)biotech。從2021年4月成立，到2024年1月上市，歷時不到3年時間。
02 在肺癌領(lǐng)域掘金
Arrivent之前，海外biotech引進(jìn)中國管線然后在美股上市，并不算事新鮮事。過去，EQRx公司便希望引進(jìn)低價中國創(chuàng)新藥，成為高價市場的攪局者。并且，EQRx也引進(jìn)了第三代EGFR-TKI。
EQRx的這種商業(yè)理念，一度得到了華爾街的認(rèn)可，以至于EQRx成立一年半，就能夠吸金超25億美元，成為超級獨(dú)角獸。
不過，后來因?yàn)镕DA態(tài)度的收緊，讓“me too”模式在美國難以走通。最終，EQRx高開低走，落得賣身的結(jié)果。
從管線布局策略來看，Arrivent與EQRx明顯不同，主打一個差異化。就適應(yīng)癥來看，Arrivent瞄準(zhǔn)了具有明確未滿足需求的市場。
Arrivent開發(fā)的核心適應(yīng)癥，是針對EGFR外顯子20插入突變（EGFR exon20ins）的非小細(xì)胞癌患者群體。
作為肺癌領(lǐng)域的第三大EGFR突變類型，培美曲塞的鉑類化療仍然是該患者群體的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。
但總體而言，化療效果極其有限，并且大約三分之一的患者群體，會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的情況。針對腦轉(zhuǎn)移患者，化療效果更差。
在后線療法中，2021年FDA 批準(zhǔn)了針對EGFR exon20ins的TKI mobocertinib以及雙抗療法amivantamab上市。但mobocertinib的安全性和療效均不突出，目前已經(jīng)撤出市場。獨(dú)苗amivantamab需要與化療聯(lián)用，因此有一定的局限性。
也正因此，Arrivent認(rèn)為伏美替尼有成為攪局者的潛力。核心原因在于，Arrivent認(rèn)為伏美替尼的分子具有兩大優(yōu)勢：
其一，含有丙烯酰胺側(cè)鏈，可與EGFR激酶結(jié)構(gòu)域進(jìn)行不可逆的結(jié)合，可能導(dǎo)致靶標(biāo)延長抑制；
其二，與吡啶相連的柔性三氟乙氧基側(cè)鏈，在藥物結(jié)合口袋中提供額外的接觸點(diǎn)，可能有助于改善 EGFR 突變體之間的結(jié)合。
在Arrivent的構(gòu)想中，這兩個特征共同作用，能夠廣泛抑制經(jīng)典和不常見的EGFR突變。因此，其選擇差異化突圍，針對EGFR exon20ins開展了臨床實(shí)驗(yàn)。
在EGFR exon20ins之外，Arrivent瞄準(zhǔn)的下一個適應(yīng)癥，是PACC突變的肺癌患者。目前，暫未有TKI明確對PACC突變的肺癌患者有效，化療是默認(rèn)療法，但效果非常有限，并且毒性較高。在這一背景下，Arrivent希望伏美替尼能夠攻克這一領(lǐng)域。
總的來說，雖然引進(jìn)的藥物屬于奧希替尼的me too藥物，但是Arrivent希望打造的適應(yīng)癥均是目前尚無有效TKI的場景。因此，其能夠迅速在美股上市，且IPO募資超額完成。
03 Arrivent模式能否成功？
一直以來，國內(nèi)關(guān)于license in模式的爭議似乎都沒有中斷過。
License in模式本身是中性的，并沒有對錯之分，關(guān)鍵在于，運(yùn)用這一模式的出發(fā)點(diǎn)是什么，以及如何落地。
國內(nèi)license in模式之所以幻滅，本質(zhì)上也是因?yàn)槠溥`背了初衷。
創(chuàng)新藥企從海外引進(jìn)項(xiàng)目，商業(yè)條款往往先明確界定大中華區(qū)權(quán)益。拿下國外臨床階段項(xiàng)目，然后準(zhǔn)備在國內(nèi)基本照搬海外在研適應(yīng)癥和臨床方案，偶有修改，也多出于精簡臨床和加速上市考慮。
說白了，花錢引進(jìn)項(xiàng)目、拿到國內(nèi)權(quán)益，藥企更多是為了“湊齊”管線。在眾多藥企蜂擁而入的情況下，license in價格水漲船高。但現(xiàn)實(shí)情況，卻是國內(nèi)的支付環(huán)境遭遇挑戰(zhàn)，并且IPO、融資窗口也相繼關(guān)閉。
在諸多不利因素的影響下，這種“常規(guī)”的license in模式，在國內(nèi)可操作性越來越低。但在海外，卻是另外一番景象。
畢竟，就海外來看，license in國產(chǎn)分子的投入產(chǎn)出比非常可觀。
Arrivent引進(jìn)中國分子藥物的價格并不貴，其引進(jìn)伏美替尼首付款不過4000萬美元。要知道，Arrivent引進(jìn)之時，伏美替尼已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市。
而Arrivent與諾誠健華合作的SHP-2抑制劑ICP-189研發(fā)，目前只需支付相應(yīng)的臨床費(fèi)用，不過10余萬美元。
而海外支付環(huán)境又極為支持創(chuàng)新藥物的放量，畢竟美國創(chuàng)新藥的支付價格可不低，同類藥物定價可達(dá)國內(nèi)10倍甚至更高。
在這樣的環(huán)境下，一款能夠突圍的中國分子，必然擁有極高的商業(yè)價值。當(dāng)然，一切的前提是能夠研發(fā)成功，并且獲批上市。
不管是海外還是國內(nèi)，license in模式都像一場賭石，看上去成色還可以，一刀切下去可能錢就沒有了，核心是要看公司能否找到極具價值的產(chǎn)品。
那么，國產(chǎn)分子能否讓Arrivent如愿以償，又能否支持license in模式在海外壯大呢？時間，會給出答案。