界面新聞?dòng)浾?| 唐卓雅

界面新聞編輯 | 謝欣

“原有的皺紋不見蹤影，僵硬的關(guān)節(jié)恢復(fù)柔韌，我們仿佛看到青春再現(xiàn)?！毕み_(dá)多在《基因傳》中如是描繪細(xì)胞被逆轉(zhuǎn)生物鐘后出現(xiàn)的變化。

2006年，日本干細(xì)胞生物學(xué)家山中伸彌將成年小鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，通過實(shí)驗(yàn)重置了細(xì)胞記憶，通過抹去細(xì)胞的記憶逆轉(zhuǎn)其生物鐘后，實(shí)驗(yàn)小鼠出現(xiàn)了上述變化。

然而用來逆轉(zhuǎn)細(xì)胞命運(yùn)的四種基因之一c-myc卻也是生物學(xué)中最具危險(xiǎn)的致癌基因之一。雖然此類基因可以讓細(xì)胞擺脫死亡與年齡的束縛，但是也會(huì)將其命運(yùn)引向永生化與無限增殖的泥潭，而這恰是惡性腫瘤所具有的典型特征。

像古時(shí)候靠煉丹求藥永葆青春一樣，上述實(shí)驗(yàn)也證明想要維持青春的代價(jià)是消耗生命的長(zhǎng)度。但是二者的區(qū)別在于，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)從細(xì)胞層面上實(shí)現(xiàn)了“返老還童”，衰老的機(jī)制正在一點(diǎn)一點(diǎn)露出全貌。

在今日的互聯(lián)網(wǎng)上，各類干細(xì)胞回輸、換血、保健品如煙酰胺（NMN）等所謂“抗衰老”方法不時(shí)的會(huì)引發(fā)熱議。而我們應(yīng)當(dāng)探索的是，如何用科學(xué)的方式對(duì)抗衰老，以及人類是否有可能免于衰老帶來的各種相關(guān)疾病的折磨。

衰老的本質(zhì)

人體衰老的機(jī)制復(fù)雜，但是越來越多的研究表明，人體衰老的重要原因是人體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量逐漸下降，無法按照機(jī)體的需求新生出年輕、健康細(xì)胞替換組織中衰老病變的細(xì)胞。

也就是說，衰老的本質(zhì)是細(xì)胞的衰老。二十世紀(jì)六十年代初，細(xì)胞生物學(xué)家將細(xì)胞衰老定義為細(xì)胞周期的永久性阻滯， 或細(xì)胞增殖的停滯。

中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員、俄羅斯自然科學(xué)院外籍院士姬廣聚總結(jié)，當(dāng)下存在的抗衰老技術(shù)手段大致可以分成兩種：一種是清除衰老細(xì)胞、另一種則是抑制與衰老相關(guān)的分泌表型。在此基礎(chǔ)上，他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老的方式，使衰老的細(xì)胞恢復(fù)年輕，而他們將其命名為“逆齡”。

姬廣聚稱，人體每天都有新陳代謝后被淘汰的衰老細(xì)胞，這主要是因?yàn)榧?xì)胞在經(jīng)歷了新陳代謝和各種生理應(yīng)激后逐漸失去了正常功能。正常情況下，這類衰老細(xì)胞會(huì)被免疫或和自噬系統(tǒng)清理。但隨著年齡增長(zhǎng)，人體的免疫系統(tǒng)機(jī)能老化衰退，清除衰老細(xì)胞的能力也會(huì)下降。而一旦衰老細(xì)胞無法被清除，就會(huì)成為“僵尸細(xì)胞”?！敖┦?xì)胞”不但不受調(diào)控，還會(huì)不斷分泌促炎細(xì)胞因子的混合物，形成衰老相關(guān)分泌表型（SASP），侵蝕危害周圍的健康細(xì)胞，加速衰老進(jìn)程。

既然人體衰老是由于細(xì)胞的衰老，那么清除衰老細(xì)胞是不是可以減緩衰老？

2015年，美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心的James Kirkland博士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一類選擇性殺傷衰老細(xì)胞的藥物組合——Senolytics，達(dá)沙替尼和槲皮素組成的Senolytics療法可以選擇性地誘導(dǎo)衰老細(xì)胞死亡。該療法被證實(shí)可以清除實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的衰老細(xì)胞，阻止或減少與年齡相關(guān)疾病，并延長(zhǎng)其壽命。

然而，2022年發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一篇論文表明，一些衰老細(xì)胞也具有通過激活干細(xì)胞修復(fù)促進(jìn)正常組織愈合的能力。也就是說，并非所有的衰老細(xì)胞都會(huì)變成有害的“僵尸”。但是現(xiàn)有的清除衰老細(xì)胞的Senolytics療法還無法精準(zhǔn)識(shí)別和定位真正有害的衰老細(xì)胞，一些無害的衰老細(xì)胞也可能被殺死。

“除了直接清除衰老細(xì)胞外，還可以通過抑制或者調(diào)節(jié)衰老相關(guān)分泌表型，阻止衰老細(xì)胞分泌有害因子，或在分泌之后進(jìn)行中和，以及提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)衰老細(xì)胞的敲除能力。”姬廣聚稱。

近十多年來，多項(xiàng)研究表明被用于治療癌癥和抗器官移植排斥的雷帕霉素也有抑制衰老的作用，它的作用機(jī)制就是通過抑制mTOR信號(hào)通路從而達(dá)到延緩衰老的效果。不過，該藥物具有較強(qiáng)的毒副作用。

降糖屆的明星藥物二甲雙胍也被發(fā)現(xiàn)可能具有抗衰老的作用。2023年5月，《自然》子刊Nature Reviews Endocrinology發(fā)表綜述，全面地總結(jié)了二甲雙胍在不同疾病領(lǐng)域中的最新發(fā)現(xiàn)，其中便提到了二甲雙胍能改變表觀遺傳進(jìn)而延長(zhǎng)人類的壽命。目前的一些研究表明，二甲雙胍抗衰老的機(jī)制可能與抗糖、抗炎、抗氧化，抑制衰老相關(guān)基因和腫瘤增殖基因的表達(dá)，并上調(diào)長(zhǎng)壽相關(guān)基因和蛋白質(zhì)水平等有關(guān)。

并且，很多疾病的發(fā)病機(jī)制尚不明晰，但是極有可能與衰老有關(guān)，比如阿爾茲海默癥。衰老是導(dǎo)致阿爾茲海默癥發(fā)生的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素，一些科學(xué)家猜測(cè)，健康的免疫系統(tǒng)會(huì)在斑塊積聚在大腦之前就將其清除，而阿爾茨海默病就是當(dāng)免疫系統(tǒng)失效、斑塊堆積時(shí)發(fā)生的。

“不老藥”、“輸血療法”有用嗎？

目前，初步證明有抗衰老效果的藥物仍處于研究階段。對(duì)于消費(fèi)者來說，各類聲稱具有抗衰老效果的膳食補(bǔ)充劑或者保健品，則是他們更經(jīng)常聽到的。

其中，關(guān)注度最高的則是有“不老藥”之稱的NMN。2013年，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授大衛(wèi)·辛克萊爾在世界權(quán)威雜志《Cell》上發(fā)表“用NMN提升細(xì)胞內(nèi)NAD+含量一周后，小鼠壽命延長(zhǎng)了30%”的研究成果，首次公開宣稱證實(shí)NAD+輔酶前體NMN可以逆轉(zhuǎn)衰老、延長(zhǎng)壽命。

但是NMN真正在國(guó)內(nèi)火出圈是在2017年，李嘉誠(chéng)在服用美國(guó)抗衰生物科技公司Chroma Dex生產(chǎn)的NMN補(bǔ)充劑后“感覺回到了20歲”，豪擲2億港幣高調(diào)投資該公司。NMN也在名人的“帶貨”下一躍成為保健品“新貴”。

實(shí)際上，NMN是一種自然存在的生物活性核苷酸，也是人體重要輔酶NAD+的前體，而NAD+幾乎參與了人體所有重要的代謝反應(yīng)，是保持細(xì)胞活力的重要支撐。隨著年齡增長(zhǎng)體內(nèi)NAD+的缺失是人體衰老過程中各種疾病出現(xiàn)的原因。

但是，在商家的造勢(shì)下，NMN變成了萬能神藥，不僅可以激活細(xì)胞新生、延緩衰老，還可以修復(fù)細(xì)胞DNA、增強(qiáng)身體免疫力、改善睡眠質(zhì)量。姬廣聚認(rèn)為，“盡管一些人在服用含NR和NMN的保健品后報(bào)告了如‘睡眠好了，吃飯香了’等積極效果，但將這些改變直接與抗衰老效果相聯(lián)系可能不太合理?！彼J(rèn)為，這些主觀感受可能更多地受到個(gè)體差異和心理因素的影響，不一定準(zhǔn)確反映了NMN的具體作用機(jī)制。

此外，我國(guó)明確規(guī)定NMN不能作為食品進(jìn)行生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)。2021年1月，在排查一批違法經(jīng)營(yíng)NMN產(chǎn)品的同時(shí)，國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)管總局明確國(guó)內(nèi)不可以對(duì)NMN進(jìn)行食品的生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)；2022年1月，國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局在回復(fù)人大代表提案中，對(duì)于NMN的態(tài)度仍是“作為食品原料的定位及安全性尚不明確”。

而不論是抗衰老的藥物還是保健品，起作用的對(duì)象都是人體的細(xì)胞，血液在其中發(fā)揮著不可或缺的作用。于是，有人思考，如果將年輕人的血液輸送到自己的身體里替換掉舊的血液，自己是不是就可以長(zhǎng)生不老？

這一幕已經(jīng)在現(xiàn)實(shí)上演。2023年4月，美國(guó)科技富豪布萊恩帶著17歲的兒子塔馬格·約翰遜和70歲的父親理查德·約翰遜到達(dá)拉斯附近的一家醫(yī)療服務(wù)中心接受了長(zhǎng)達(dá)三小時(shí)的換血療法，希望用年輕的血液逆轉(zhuǎn)衰老。

但是，在進(jìn)行6次治療后，布萊恩沒有發(fā)現(xiàn)“換血”的任何好處，在7月6日宣布實(shí)驗(yàn)停止。

“這個(gè)“換血”實(shí)驗(yàn)必然會(huì)失敗”，姬廣聚稱，上述換血療法的基礎(chǔ)是一項(xiàng)“異種共生”試驗(yàn)。美國(guó)杜克大學(xué)James White和哈佛大學(xué)Vadim Gladyshev共同領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)研究，通過手術(shù)將20個(gè)月大的年老小鼠與3個(gè)月大的年輕小鼠或其他年老小鼠連接了3個(gè)月。結(jié)果顯示，與年輕小鼠連接的年老小鼠平均比與其他年老小鼠連接的年老小鼠多活了6周，即延長(zhǎng)了約5%的壽命。

姬廣聚稱，“但是這個(gè)實(shí)驗(yàn)放在人體上行不通。小鼠的3個(gè)月相當(dāng)于人類的十幾年，要想達(dá)到上述實(shí)驗(yàn)的效果，除非有兩個(gè)人類堅(jiān)持十幾年換血，但這幾乎無法做到?！?/p>

實(shí)際上，2019年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局曾專門發(fā)布聲明，不鼓勵(lì)為抗衰老輸注年輕人血漿，并指出，對(duì)于人類而言，沒有研究證實(shí)年輕血漿可以抗衰老或改善記憶力，而且可能帶來感染、過敏、呼吸和心血管方面的風(fēng)險(xiǎn)。

抗衰老的未來是？

姬廣聚將目前的抗衰老技術(shù)大致分為兩類，一類是清除衰老細(xì)胞、一類是抑制衰老相關(guān)分泌表型。然而，這些衰老細(xì)胞無法無限制地被清除，即使能夠被徹底清除，也可能會(huì)對(duì)機(jī)體的組織功能造成進(jìn)一步損害。此外，抑制衰老相關(guān)分泌表型無法從根本上逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老的自然過程，隨著人體年齡增長(zhǎng)，細(xì)胞衰老無法避免。

但是，如果可以將衰老細(xì)胞恢復(fù)年輕，這些問題就迎刃而解。

2023年10月25日，Turn Biotechnologies 的一款細(xì)胞再生療法（TRN-001）在美國(guó)FDA生物制品評(píng)價(jià)和研究中心的產(chǎn)品監(jiān)管建議（INTERACT）會(huì)議上獲得積極反饋，此次會(huì)議重點(diǎn)討論了該公司的核心研發(fā)管線TRN-001的發(fā)展方向，這將成為第一個(gè)在細(xì)胞水平上修復(fù)受損皮膚、改善其完整性，減少炎癥和細(xì)胞衰老的治療方法，也意味著Turn Biotechnologies 將成為第一家將細(xì)胞再生療法投入臨床試驗(yàn)的公司。

Turn Biotechnologies 已經(jīng)公開了五個(gè)在研管線，分別針對(duì)于皮膚病學(xué)、骨關(guān)節(jié)炎和軟骨損傷、眼科和肌肉組織適應(yīng)癥等開展定制療法，其中三個(gè)項(xiàng)目已進(jìn)入臨床前階段，目前正在進(jìn)行體內(nèi)評(píng)估。

而在國(guó)內(nèi)，也有一家公司正在破譯逆轉(zhuǎn)衰老的密碼。2022年年底，姬廣聚與團(tuán)隊(duì)注冊(cè)成立源生生物，研究用細(xì)胞及小核酸技術(shù)逆轉(zhuǎn)衰老和治療衰老相關(guān)疾病。

目前，他們的抗衰老產(chǎn)品已經(jīng)經(jīng)歷了三次迭代。姬廣聚介紹稱，第一代的抗衰老藥物研究主要基于干細(xì)胞技術(shù)。在小鼠身上做實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，小鼠的壽命大概可以延長(zhǎng)20%左右。

姬廣聚表示，“小鼠的壽命一般是25-30個(gè)月，小鼠的25個(gè)月相當(dāng)于人類的80歲。正常來說，在25個(gè)月的時(shí)候，小鼠大多會(huì)出現(xiàn)脫毛、毛色變灰、弓背以及行動(dòng)遲緩等衰老跡象，但通過治療，小鼠在30個(gè)月時(shí)（相當(dāng)于人類的96歲左右），重要器官及組織向年輕狀態(tài)恢復(fù)，體內(nèi)的衰老細(xì)胞明顯減少?！?/p>

“但是當(dāng)時(shí)一方面覺得20%不是我們的終極目標(biāo)，另一方面是干細(xì)胞的成藥效果不好，所以我們又開始關(guān)注不同種類人源干細(xì)胞的外泌體?！奔V聚稱，“我們發(fā)現(xiàn)某種干細(xì)胞來源的外泌體具有顯著的逆轉(zhuǎn)衰老效果，可以使小鼠的壽命延長(zhǎng)30%。”但是在成藥時(shí)又遇到了困難——外泌體成藥比干細(xì)胞更難。

不過姬廣聚和他的團(tuán)隊(duì)在研究外泌體的過程中意外發(fā)現(xiàn)，單個(gè)衰老細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期并進(jìn)行分裂、增殖，而產(chǎn)生這種變化的前提是有一種小核酸物質(zhì)的參與。同時(shí)，小核酸結(jié)構(gòu)明確，易于成藥。“所以我們沒有把第二代外泌體產(chǎn)品作為重點(diǎn)，而是選擇了結(jié)構(gòu)明確的小核酸，方便未來走上市路線?！奔V聚補(bǔ)充稱。

就其安全性而言，姬廣聚稱，在目前進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，小核酸藥物OS110已經(jīng)展現(xiàn)出很好的安全性和有效性。針對(duì)衰老模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞學(xué)測(cè)試、至瘤性試驗(yàn)、毒理測(cè)試等等，均未觀察到與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，如腫瘤發(fā)生等。

但是，這種將衰老細(xì)胞恢復(fù)年輕狀態(tài)的功能并非沒有限制，姬廣聚稱，目前他們的小鼠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，至多可以將80多歲人的生物年齡逆轉(zhuǎn)到大約50歲的水平（80歲和50歲均是將小鼠的年齡與人體年齡對(duì)比得出）。而且，目前的抗衰老技術(shù)只能幫助人類健康生活，遠(yuǎn)遠(yuǎn)做不到永生。姬廣聚解釋道，“細(xì)胞分裂有一定的極限，這也是人類壽命最多能達(dá)到120歲的原因。雖然細(xì)胞可以通過技術(shù)恢復(fù)年輕，從而恢復(fù)其生理功能，但是人類的年齡極限本身很難被突破?！?/p>

值得注意的是，該實(shí)驗(yàn)尚未進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)階段，其是否真正對(duì)人體有效，依然是未知。