文|氨基觀察
因為創(chuàng)新的發(fā)散性與不確定性，純粹的創(chuàng)新藥研發(fā)世界里，技術(shù)終會前進、壟斷不可能永遠持續(xù)。
市場始終在等待著新技術(shù)的積累與爆發(fā)，等待著“藥王”權(quán)力的更迭。
但在減肥藥領(lǐng)域，這一局面或許會被徹底改寫。
在GLP-1領(lǐng)域，禮來與諾和諾德這兩大“藥王”你來我往，互相開展了頭對頭臨床，希望用實力說話，搶奪對方的地盤。
這場減肥藥權(quán)力的戰(zhàn)爭，正從GLP-1向其它領(lǐng)域蔓延開來，甚至“藥王”不再親自下場，而是開始由雙方各自的合作伙伴發(fā)起進攻。去年以來，不管是禮來還是諾德諾德，均以“投資者”的身份，到處網(wǎng)羅更新機制的潛力減肥藥物。
一場決定未來形態(tài)的減肥戰(zhàn)爭一觸即發(fā)，而戰(zhàn)事的攻守之道，可能會始終攥在禮來、諾和諾德手中。
01、諾和諾德的持續(xù)進擊
在減肥藥領(lǐng)域，諾德諾德已經(jīng)化身“減肥藥捕獵者”，全面撒網(wǎng)，布局領(lǐng)域不斷延伸。
去年，諾和諾德以收購的方式，將Inversago和Embark Biotech收購，完成了減肥藥布局的擴充。
Inversago的核心管線，是一款口服CB1反向激動劑INV-202。該藥物在代謝和食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，因此INV-202在減重、糖尿病腎病的代謝疾病領(lǐng)域均有治療潛力。
而Embark Biotech正在研究一種肥胖癥的小分子“能量消耗激活劑”，不僅具有與GLP-1相似的抑制食欲的效果，還可以增加胰島素的敏感性，加強能量的消耗。
而今年1月3日，諾德諾德又與Omega Therapeutics達成了戰(zhàn)略合作協(xié)議，預(yù)示著諾和諾德在減肥藥領(lǐng)域的布局更進一步。
一方面，從機制來看，諾和諾德與Omega的合作更加前沿。
當(dāng)前，大部分減肥藥物均建立在食欲調(diào)節(jié)層面，而增加能量消耗的新方法卻不多。諾和諾德此次與Omega的合作志在于此。Omega是一家專門研究可編程表觀基因組mRNA藥物的企業(yè)，雙方更希望從“基因”角度，找到能夠增加能量代謝的新方法。
另一方面，從合作方式來看，諾和諾德也更有“撒網(wǎng)”的意思。
此次雙方的合作，諾和諾德以“報銷臨床費用”加“里程碑款”的形式進行。即前期Omega先推進項目的研發(fā)，費用可以找諾和諾德報銷。若臨床前數(shù)據(jù)顯示出潛力，諾和諾德將會通過里程碑款等形式給予后者更多回報，最高總額超過5億美元。
在當(dāng)前的資本寒冬，諾和諾德此舉更有示范作用的意義，能夠激勵更多彈藥有限的biotech奔向其懷抱。
02、禮來盟友的不斷擴充
在諾和諾德更加開放的同時，禮來也正在加速招攬盟友。
在去年第三季度的電話會議上，禮來首席科學(xué)和醫(yī)學(xué)官Dan Skovronsky博士就明確表示了，鞏固其圍繞GLP-1建立起來的領(lǐng)先地位的觀點。
而保證這一目標(biāo)的實現(xiàn)，就是合作共贏。禮來表示，會看重每一個想法，直到得到數(shù)據(jù)證明或證偽。
禮來的開放心態(tài)，也在不久前與專注于動物基因組學(xué)的Fauna Bio的合作中，得到了充分證明。
Fauna Bio看起來有些另類，公司的核心Convergence? AI 平臺，主要分析從冬眠生物學(xué)（和其他極端適應(yīng)）的保護性適應(yīng)中收集的數(shù)據(jù)，以確定適合人類的藥物靶點。
比如，該公司大力研究的十三條紋地松鼠，就是一個針對減肥藥的優(yōu)秀參照物。十三條紋地松鼠在冬眠狀態(tài)的代謝速率只有正常狀態(tài)的1-3%，但在蘇醒的時候，代謝速率可以在1個小時內(nèi)增加235倍。
如果能夠?qū)⒃摶驈?fù)刻到人類身上，無疑具有極佳的想象力。畢竟，一旦擁有了如此高的代謝速率，減肥再也不需要邁開腿、管住嘴。
雖然Fauna Bio的設(shè)想還處于非常前沿的階段，但禮來卻不“嫌棄”，相反，禮來還選擇以股權(quán)投資的方式，支持Fauna Bio的發(fā)展，后續(xù)若研究順利也將給予后者豐厚的里程碑款。
當(dāng)然，這也并非禮來第一次擴充減肥管線。去年，禮來以19.25億美元的價格，收購非上市公司Versanis。
Versanis的核心管線，是拮抗激活素2型受體A/B的（ACVR2A/B）單抗Bimagrumab，該藥物通過阻斷脂肪細胞中的ActRII信號傳導(dǎo)，來促進脂肪的代謝；與此同時，Bimagrumab還有一大作用，增肌。
既能減肥，又能增肌，Bimagrumab可以說是減肥藥的強力補充。也正因此，禮來以收購的方式，將Versanis拿下。
可以看到，除了在GLP-1領(lǐng)域開展頭對頭臨床，禮來、諾和諾德正在不斷擴大減肥藥的戰(zhàn)場。
03、減肥藥的“兩極爭霸”
隨著禮來、諾和諾德的持續(xù)進擊，在減肥藥領(lǐng)域，留給其他巨頭崛起的機會無疑越來越渺茫。
實際上，這兩家企業(yè)一直在“互卷”，臨床規(guī)模越做越大，不斷提升“隱形門檻“。比如，禮來的減肥藥大三期臨床，規(guī)模已經(jīng)達到1.5萬人。
這也不難理解，慢性病患者規(guī)模大的同時，異質(zhì)性也較大。
異質(zhì)性指的是疾病的發(fā)病機制復(fù)雜，即便是相同的疾病的發(fā)病機制卻可能并不相同。阿爾茨海默癥最為典型，其誘發(fā)因素多達30多種，如年齡、遺傳因素、腦部缺血缺氧、腦損傷等等。
面對這些異質(zhì)性，只有當(dāng)臨床試驗中納入的樣本量足夠大時，才更可能保證各種類型的患者都會被納入研究中，臨床結(jié)果也就越可信。也就是統(tǒng)計學(xué)中的“大數(shù)原則”。
但這也意味著，后來者要想脫穎而出，需要在臨床規(guī)模層面，逐步與頭部企業(yè)靠近。如果你想要做同一個適應(yīng)癥的臨床試驗，需要什么資源？
首先，很多錢和資源。
大規(guī)模臨床試驗，就是一個龐大的“吞金獸”。有錢還不是萬能的，因為大型臨床試驗，不僅需要“買”大量的病人，更需要大量的優(yōu)質(zhì)的醫(yī)生、研究員、牽頭專家，而這些核心資源都是稀缺的。
其次，極強的隨訪能力。
慢性病臨床試驗，不僅規(guī)模大，還需要長時間跟蹤患者，持續(xù)不斷對這些患者進行隨訪、數(shù)據(jù)分析，如何減少患者在臨床試驗的脫落，如何保證臨床試驗的可持續(xù)性，同樣是不小的挑戰(zhàn)。
對于后來者來說，這些都是極大的挑戰(zhàn)。與此同時，禮來、諾和諾德還通過“頭對頭”較量，不斷擠壓競爭對手的生存空間。減肥藥的性能競賽，正在成為常態(tài)，繼續(xù)提高減重藥物的門檻。
如今，隨著這兩家企業(yè)加大對新機制減重藥物的網(wǎng)羅，這場戰(zhàn)爭愈發(fā)走向兩極爭霸，整個減肥賽道的競爭強度，更是早已不可同日而語。所有入局者，都必須全力以赴。