文｜氨基觀察
挑戰(zhàn)專利不是技術(shù)問(wèn)題，也不是法律問(wèn)題，它是一種商業(yè)策略。
“挑戰(zhàn)專利不是專利有瑕疵，而是挑戰(zhàn)本身可以獲利。專利訴訟是在利用法律的平均機(jī)會(huì)獲利；如果你手里的籌碼足夠多，并且相信你總會(huì)贏幾把，那么必然的結(jié)果就是：你下的注越多，你就贏的越多”。
——Martin Voet 《仿制藥挑戰(zhàn)專利》
2021年6月以來(lái)，伴隨著專利法第四次修訂正式施行，中國(guó)版的藥品專利鏈接制度正式拉開(kāi)大幕。
如今，運(yùn)行兩年半后，首個(gè)吃螃蟹的藥企終于出現(xiàn)。
1月2日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，中國(guó)生物制藥旗下企業(yè)正大天晴研發(fā)的依維莫司片（晴維時(shí)）正式獲批上市。
晴維時(shí)由此成為國(guó)內(nèi)藥品專利鏈接制度實(shí)施以來(lái)，首個(gè)以“首仿獲批+首個(gè)挑戰(zhàn)專利成功”的身份，獲得12個(gè)月市場(chǎng)獨(dú)占期“獎(jiǎng)勵(lì)”的仿制藥物。
一直以來(lái)，全球仿制藥企在美國(guó)市場(chǎng)對(duì)于首仿都情有獨(dú)鐘，這是因?yàn)樵谒幤穼＠溄又贫认?，首仿能夠拿?80天的獨(dú)占期，進(jìn)而采用合適的定價(jià)獲取最大的利潤(rùn)。
最典型的就是當(dāng)年巴爾制藥公司成功挑戰(zhàn)，年銷售額24億美元的重磅原研藥百憂解，其仿制藥上市6個(gè)月后，市場(chǎng)份額便達(dá)到82%，獲利約2.5億美元。
首仿藥的巨額回報(bào)，吸引著眾多海內(nèi)外仿制藥企的激烈爭(zhēng)奪。而此前國(guó)內(nèi)并無(wú)相關(guān)制度，直到2021年一系列有關(guān)專利鏈接的具體辦法和規(guī)定相繼頒布并實(shí)施，才彌補(bǔ)了這一制度空白。
彼時(shí)，市場(chǎng)期待著這能極大促進(jìn)國(guó)內(nèi)企業(yè)積極研究以專利挑戰(zhàn)模式及早布局首仿的熱情，有利于提高仿制藥企業(yè)研發(fā)質(zhì)量。
但事情，似乎沒(méi)有那么簡(jiǎn)單。
/ 01 / 藥品專利鏈接
所謂藥品專利鏈接制度，顧名思義，其主要起“鏈接”作用，是仿制藥上市批準(zhǔn)體系與創(chuàng)新藥品專利體系相“鏈接”，即仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)考慮先前已上市藥品的專利狀況，從而避免可能的專利糾紛。
與以往的專利糾紛相比，其可以理解為更為特殊的專利糾紛，其特殊性體現(xiàn)在時(shí)間上，藥品專利鏈接制度的存在將以往的專利糾紛解決前置化，可將糾紛放置到仿制藥上市審批階段。
說(shuō)到藥品專利鏈接，必然離不開(kāi)美國(guó)的Hatch-Waxman法案。這一1984年創(chuàng)設(shè)，號(hào)稱既鼓勵(lì)創(chuàng)新又保證藥品可及性，期冀在原研藥企和仿制藥企之間達(dá)成一種利益平衡的法案，從出臺(tái)就包括了四個(gè)方面的內(nèi)容：數(shù)據(jù)保護(hù)、專利保護(hù)期補(bǔ)償、Bolar例外和專利鏈接。
具體到美國(guó)的藥品專利鏈接制度，核心分為4個(gè)版塊，桔皮書(shū)制度、專利聲明制度、遏制期制度以及首仿藥獨(dú)占期制度。
根據(jù)Hatch-Waxman法案，仿制藥申請(qǐng)人在提交仿制藥上市申請(qǐng)時(shí)，需依據(jù)桔皮書(shū)向FDA提交新藥申請(qǐng)（ANDA）；專利聲明則分為四種，1.被仿制藥無(wú)專利；2.被仿制藥專利已過(guò)期失效；3.被仿制藥具有專利，但仿制藥申請(qǐng)人承諾在該專利到期前不上市；4.被仿制藥專利無(wú)效或仿制藥不侵權(quán)，并通知原研藥專利權(quán)人。
仿制藥申請(qǐng)人若提起第4項(xiàng)聲明（PIV），即專利挑戰(zhàn)，則須在20日內(nèi)通知專利權(quán)人，專利權(quán)人需要在起訴期45日內(nèi)選擇是否對(duì)仿制藥申請(qǐng)人提出訴訟，若專利權(quán)人決定提起訴訟并告知FDA，那么，仿制藥申請(qǐng)人的藥品申請(qǐng)將在遏制期30個(gè)月內(nèi)不被批準(zhǔn)上市，但遏制期不會(huì)中止藥品評(píng)審機(jī)構(gòu)的技術(shù)審評(píng)工作。若仿制藥申請(qǐng)人勝訴，且是首仿藥，可以批準(zhǔn)上市，將獲得180天的市場(chǎng)獨(dú)占期。
不難看出，專利挑戰(zhàn)和遏制期制度構(gòu)成了美國(guó)藥品專利鏈接制度的核心基礎(chǔ)。通過(guò)專利挑戰(zhàn)，仿制藥企業(yè)可以尋求在專利到期前上市仿制藥，但是，30個(gè)月的遏制期也會(huì)被專利權(quán)人用于推遲仿制藥競(jìng)爭(zhēng)，從而延長(zhǎng)其市場(chǎng)獨(dú)占期。
國(guó)內(nèi)的藥品專利鏈接制度則是在美國(guó)制度之上改進(jìn)而來(lái)，整體思路類似，核心不同在于4類聲明以及等待期、市場(chǎng)獨(dú)占期。
根據(jù)國(guó)內(nèi)的《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）》，化學(xué)仿制藥申請(qǐng)人提交藥品上市許可申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)照已在中國(guó)上市藥品專利信息登記平臺(tái)公開(kāi)的專利信息，針對(duì)被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專利作出聲明，聲明分為四類：
1類：登記平臺(tái)中沒(méi)有被仿制藥品相關(guān)專利信息。
2類：登記平臺(tái)收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)已終止或者被宣告無(wú)效，或者仿制藥申請(qǐng)人已獲得專利權(quán)人相關(guān)專利實(shí)施許可。
3類：登記平臺(tái)收錄有被仿制藥品相關(guān)專利，仿制藥申請(qǐng)人承諾在相應(yīng)專利權(quán)有效期屆滿之前所申請(qǐng)的仿制藥暫不上市。
4類又分為4.1類和4.2類。4.1類：登記平臺(tái)收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)應(yīng)當(dāng)被宣告無(wú)效；4.2類：仿制藥未落入登記平臺(tái)收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)保護(hù)范圍。
專利權(quán)人可以在45日內(nèi)向法院提起訴訟或者向國(guó)務(wù)院專利行政部門(mén)請(qǐng)求行政裁決，在糾紛解決期間，藥監(jiān)部門(mén)對(duì)化學(xué)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)?jiān)O(shè)置9個(gè)月的等待期。
而對(duì)于4.1類挑戰(zhàn)專利成功并首個(gè)獲批上市的化學(xué)仿制藥，給予市場(chǎng)獨(dú)占期，在該藥品獲批之日起12個(gè)月內(nèi)不再批準(zhǔn)同品種仿制藥上市，共同挑戰(zhàn)專利成功的除外。
美國(guó)的仿制藥專利挑戰(zhàn)成功的市場(chǎng)獨(dú)占期是180天，我國(guó)規(guī)定的獨(dú)占期則是12個(gè)月，是美國(guó)時(shí)間的兩倍。結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況來(lái)看，12個(gè)月比較合理。太長(zhǎng)，創(chuàng)新藥企業(yè)會(huì)有意見(jiàn)，太短又會(huì)失去激勵(lì)的意義。
/ 02 / 挑戰(zhàn)專利經(jīng)營(yíng)之道
2001年，巴爾制藥公司成功挑戰(zhàn)當(dāng)時(shí)年銷售額24億美元的重磅原研藥百憂解，其仿制藥上市6個(gè)月后，市場(chǎng)份額便達(dá)到82%，獲利約2.5億美元。
由于180天獨(dú)占期的存在，因此通過(guò)專利挑戰(zhàn)爭(zhēng)奪首仿，成了全球仿制藥企在美國(guó)市場(chǎng)的一大重要工作。
TEVA是全球仿制藥龍頭，盡管當(dāng)下遭遇重重危機(jī)，但美國(guó)每6個(gè)處方藥中就有一個(gè)來(lái)自于TEVA，這是一個(gè)既定的事實(shí)。
而自成立至今，TEVA已經(jīng)有120年的歷史，但其真正發(fā)跡，是在美國(guó)Hatch-Waxman法案出臺(tái)之后。挑戰(zhàn)專利則一直是TEVA仿制藥策略的核心。
TEVA甚至有一些經(jīng)典的經(jīng)營(yíng)銘言：吃掉別人，不要被別人吃掉；挑戰(zhàn)專利只看價(jià)值，不看難度；正是因?yàn)橛袃r(jià)值人家才和你打官司；挑戰(zhàn)他，挑戰(zhàn)贏不下，就收購(gòu)他。
為了挑戰(zhàn)原研藥企專利，TEVA很早就開(kāi)始在全世界范圍內(nèi)建立強(qiáng)大的法律隊(duì)伍。據(jù)說(shuō)，TEVA有130個(gè)專業(yè)的專利律師每天的工作就是查閱專利，找專利藥的專利漏洞，以便啟動(dòng)專利挑戰(zhàn)。近幾年TEVA在美國(guó)向FDA提交PIV挑戰(zhàn)數(shù)量沒(méi)有印度企業(yè)提交的多，但是，TEVA在首仿挑戰(zhàn)資格的獲取量一直遙遙領(lǐng)先與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。
2006年，TEVA的CEO在和記者談話時(shí)提到：“全球各地有很多高水平的律師為T(mén)EVA工作，我認(rèn)為我們的律師隊(duì)伍是TEVA把其他企業(yè)遠(yuǎn)遠(yuǎn)拋在身后的主要原因?！碑?dāng)時(shí)的TEVA進(jìn)行著15個(gè)專利訴訟官司，提交了160個(gè)ANDA，88個(gè)專利挑戰(zhàn)。
10年之后，美國(guó)共計(jì)27個(gè)專利挑戰(zhàn)品種中有14個(gè)來(lái)自TEVA，通過(guò)專利挑戰(zhàn)TEVA收獲了當(dāng)年專利藥總價(jià)值的88%。
印度仿制藥企也頗為重視挑戰(zhàn)專利。30年多前印度藥企就進(jìn)入美國(guó)的仿制藥市場(chǎng)，一開(kāi)始一直醉心技術(shù)仿制，后來(lái)仿制藥的利潤(rùn)越來(lái)越低，看到TEVA、Mylan、Sandoz通過(guò)挑戰(zhàn)專利飛速發(fā)展，在2000年左右，印度藥企開(kāi)始在美國(guó)收購(gòu)工廠，挑戰(zhàn)專利。
尤其是最近這些年，大有后來(lái)居上之勢(shì)。印度的仿制藥全球占有量約為20%，其在美國(guó)的市場(chǎng)占有量接近40%，首仿比例接近20%。
在這背后，則是直線飆升的專利挑戰(zhàn)、專利訴訟，2013年，印度提交了約500個(gè)PIV專利挑戰(zhàn)，2015年則提交了將近800個(gè)；最近幾年印度占到了美國(guó)專利訴訟的約20%。
不難看出，由于首仿藥的巨額回報(bào)，吸引著眾多仿制藥企的激烈爭(zhēng)奪。而挑戰(zhàn)專利也早已成為這些仿制藥企重要的經(jīng)營(yíng)之道。
這是因?yàn)?，誰(shuí)都不愿放棄首仿挑戰(zhàn)的180天獨(dú)占權(quán)。而越是高市值藥物，越不愿意承擔(dān)訴訟風(fēng)險(xiǎn)，越是有和解的可能。
業(yè)內(nèi)一個(gè)公認(rèn)的數(shù)字是：1984年以來(lái)，專利訴訟案中仿制藥的勝率約為75%。這75%怎么來(lái)的？總案例中：和解50%，然后仿制藥和專利藥勝率各半，最后仿制藥的勝率75%。
這也是為什么印度最近幾年采用“人海戰(zhàn)術(shù)”，不管能不能獲取挑戰(zhàn)資格，凡是能提交PIV專利證明的都提交。即使不能挑戰(zhàn)成功拿到首仿，如果能與專利藥達(dá)成和解，也能獲得一定的利益。
除此之外，根據(jù)美國(guó)貿(mào)易委員會(huì)FTC的統(tǒng)計(jì)，平均每一個(gè)專利訴訟的仿制藥勝訴的收益為6000萬(wàn)美元，每一個(gè)專利訴訟的成本（仿制藥）為500萬(wàn)美元。
僅從訴訟角度來(lái)看，這似乎也是一筆劃算的買(mǎi)賣(mài)。
/ 03 / 國(guó)內(nèi)首個(gè)吃螃蟹的藥企
盡管首仿獨(dú)占期更長(zhǎng)，但不同于海外仿制藥企對(duì)于首仿、專利挑戰(zhàn)的狂熱追求，國(guó)內(nèi)仿制藥企對(duì)于發(fā)起專利挑戰(zhàn)的意愿，并不強(qiáng)。
數(shù)據(jù)顯示，2019年-2022年，我國(guó)首仿藥獲批量占仿制藥獲批量的比例分別為11.6%、10.1%、10.5%和8.5%，2022年仿制藥企業(yè)提出“4.1類聲明（宣布原研藥專利無(wú)效）”的僅占全年仿制藥申報(bào)量的1.33%。
根據(jù)知產(chǎn)寶數(shù)據(jù)庫(kù)，2022年“4.1類聲明”（宣布原研藥專利無(wú)效）共涉及23個(gè)藥品品種的專利，“4.2類聲明”（仿制藥未落入相關(guān)專利權(quán)保護(hù)范圍）共涉及97個(gè)藥品品種的專利。如果剔除同一品種多種規(guī)格、所作聲明沒(méi)有給出對(duì)應(yīng)的專利號(hào)、聲明所針對(duì)的專利已到期等情形，共14種藥品涉及“4.1類聲明”的專利挑戰(zhàn)。
從這一數(shù)據(jù)不難看出，藥企提出專利挑戰(zhàn)的意愿并不強(qiáng)烈。而此前提出“4.1類聲明”的藥品中，僅有2個(gè)品種在國(guó)內(nèi)尚沒(méi)有仿制藥上市。這也從側(cè)面說(shuō)明，藥企提出聲明更多是出于申報(bào)品種注冊(cè)的流程需要，并不是因?yàn)槭追滤帾?dú)占期的激勵(lì)。
當(dāng)然，也有藥企是奔著首仿藥獨(dú)占期去的。比如首個(gè)吃到螃蟹的正大天晴。
1月2日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，正大天晴研發(fā)的依維莫司片（晴維時(shí)）正式獲批上市。
依維莫司是一種新型靶向治療藥物。諾華的依維莫司于2009年在歐盟和美國(guó)上市，2013年1月在國(guó)內(nèi)上市。近年來(lái)，其多個(gè)適應(yīng)癥獲批，全球市場(chǎng)銷售額也是水漲船高，2018年、2019年全球銷售額均超過(guò)20億美元，但2020年由于相關(guān)專利在美國(guó)等地區(qū)到期，在仿制藥的沖擊下，銷售額開(kāi)始下滑。不過(guò)，在中國(guó)市場(chǎng)上，依維莫司銷售依然高速增長(zhǎng)。
而早在2018年11月，正大天晴就完成了依維莫司片的生物等效性研究，2022年1月按仿制藥4類遞交申報(bào)生產(chǎn)資料。在此之前，正大天晴于2021年6月到8月先后對(duì)依維莫司涉及的三件相關(guān)專利提交無(wú)效宣告請(qǐng)求。2022年2月到3月，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局作出裁定，宣告上述三件專利權(quán)全部無(wú)效。
由于，晴維時(shí)成為了國(guó)內(nèi)藥品專利鏈接制度實(shí)施兩年多以來(lái)，首個(gè)以“首仿獲批+首個(gè)挑戰(zhàn)專利成功”的身份，獲得12個(gè)月市場(chǎng)獨(dú)占期“獎(jiǎng)勵(lì)”的仿制藥物。
/ 04 / 仿制藥能否開(kāi)新局？
盡管有著長(zhǎng)達(dá)一年的市場(chǎng)獨(dú)占期，但國(guó)內(nèi)仿制藥企提出專利挑戰(zhàn)的意愿依舊并不強(qiáng)烈，原因不外乎以下幾點(diǎn)。
首先，仿制藥專利挑戰(zhàn)成本較高。
對(duì)于仿制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，發(fā)起專利挑戰(zhàn)需要大量的人力物力，原研藥企業(yè)如果申請(qǐng)行政裁決，仿制藥企業(yè)還需要準(zhǔn)備充分的舉證材料，這也將耗費(fèi)大量的時(shí)間、財(cái)力。
而在應(yīng)訴過(guò)程中，其發(fā)起挑戰(zhàn)的仿制藥會(huì)進(jìn)入9個(gè)月的審評(píng)等待期。在此期間是否會(huì)有其他企業(yè)發(fā)起上市挑戰(zhàn)無(wú)法確定。
其次，仿制藥專利挑戰(zhàn)難度較大。
藥物專利一般包括化合物專利、晶型專利、組合物專利、用途專利等，不同分類的專利挑戰(zhàn)難度相差較大。其中化合物專利挑戰(zhàn)難度較大。美國(guó)1994－2006年歷年排前20位的新化學(xué)實(shí)體藥物的專利分類訴訟中，挑戰(zhàn)化合物專利的勝率僅為3%，和解率卻為42%。
挑戰(zhàn)專利和其他游戲有著相同之處，“卡位”很重要。由于化合物專利在產(chǎn)品專利池的專利到期日靠前，所以挑戰(zhàn)化合物專利的時(shí)間靠前。能不能贏下訴訟不要緊，丟了首仿的位置，挑戰(zhàn)就沒(méi)有意義了。因此，海外仿制藥挑戰(zhàn)者明知?jiǎng)俾什桓?，卻還要挑戰(zhàn)化合物專利。
但國(guó)內(nèi)并非如此。梳理2022年度4類聲明情況會(huì)發(fā)現(xiàn)，涉及“4.2類聲明”的申報(bào)品種約涉及“4.1類聲明”的申報(bào)品種的4倍，說(shuō)明藥企更傾向于通過(guò)持續(xù)研發(fā)和技術(shù)改進(jìn)的手段，繞過(guò)原研專利保護(hù)范圍而不是發(fā)起專利挑戰(zhàn)，由此來(lái)避免專利糾紛、推動(dòng)仿制藥順利上市。
再次，仿制藥企業(yè)也缺乏一定的專利挑戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。
由于國(guó)內(nèi)藥品專利鏈接制度仍處于實(shí)踐初期，國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)對(duì)于相關(guān)制度的理解尚不深入，也缺乏相關(guān)的實(shí)操經(jīng)驗(yàn)。事實(shí)上，除了人福藥業(yè)、廣東東陽(yáng)光藥業(yè)這些以往在國(guó)外有過(guò)專利挑戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)的仿制藥企業(yè)，國(guó)內(nèi)大部分企業(yè)對(duì)于專利挑戰(zhàn)以及相應(yīng)的應(yīng)訴措施往往準(zhǔn)備不足。
2022年10月19日，美國(guó)法院宣判東陽(yáng)光挑戰(zhàn)諾華原研藥專利成功，其仿制的芬戈莫德膠囊即將在美國(guó)上市。
往前追溯，東陽(yáng)光的芬戈莫德于2010年（即原研藥在FDA剛剛獲批時(shí)）啟動(dòng)立項(xiàng)調(diào)研工作。經(jīng)過(guò)2-3年的研發(fā)以及資料準(zhǔn)備，東陽(yáng)光趕在芬戈莫德的首仿日（2014.9.21）順利地向FDA遞交申報(bào)資料，2014年10月底獲得FDA確認(rèn)受理后，于2014年11月向諾華公司發(fā)出通知信。而后經(jīng)歷長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的交鋒，才取得了最終的勝利。
藥品專利鏈接制度又是一套非常復(fù)雜的制度，無(wú)論原研藥企業(yè)還是仿制藥企業(yè)，要想利用制度尋求更好發(fā)展，都將面臨相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，需要提前、深入地做好相關(guān)研究和準(zhǔn)備工作。
對(duì)于仿制藥企來(lái)說(shuō)，請(qǐng)求宣告原研藥專利無(wú)效仍是專利挑戰(zhàn)的王道，但如何選準(zhǔn)提起無(wú)效請(qǐng)求的時(shí)間和提交仿制藥申請(qǐng)的時(shí)間，從而保證能作為首個(gè)獲批上市申請(qǐng)人和首個(gè)無(wú)效請(qǐng)求成功人而贏得1年的市場(chǎng)獨(dú)占期，將非?？简?yàn)仿制藥企做出時(shí)機(jī)決策。
除此之外，業(yè)內(nèi)認(rèn)為醫(yī)保政策對(duì)首仿藥的支持力度不足。人福醫(yī)藥董事長(zhǎng)李杰曾在2022年兩會(huì)期間將提交一份關(guān)于“雙首個(gè)仿制藥”的議案，建議延長(zhǎng)“雙首個(gè)仿制藥”的市場(chǎng)獨(dú)占期，同時(shí)給予“雙首個(gè)仿制藥”更多激勵(lì)政策。
李杰指出當(dāng)前的激勵(lì)制度，并未激發(fā)藥企加快“雙首個(gè)仿制藥”研發(fā)申報(bào)的熱情。而原因，一方面是因?yàn)楂@得“雙首個(gè)仿制藥”資格難度非常大、成本也非常高，12個(gè)月市場(chǎng)獨(dú)占期不足以回饋企業(yè)前期專利挑戰(zhàn)和研發(fā)的大量投入；另一方面是因?yàn)樗幤芳珊歪t(yī)保談判，沒(méi)有對(duì)“雙首個(gè)仿制藥”給予優(yōu)惠政策，來(lái)提升企業(yè)研發(fā)申報(bào)的積極性。
此次，晴維時(shí)成為首個(gè)獲得1年獨(dú)占期的仿制藥，能否進(jìn)一步激發(fā)仿制藥企專利挑戰(zhàn)的積極性還有待觀察。
事實(shí)上，隨著中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新轉(zhuǎn)型升級(jí)，創(chuàng)新研發(fā)實(shí)力不斷增強(qiáng)，本土企業(yè)和跨國(guó)企業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛數(shù)量也有所增加。
無(wú)論是藥品創(chuàng)新，還是市場(chǎng)獨(dú)占的巨大商業(yè)誘惑，專利制度引發(fā)的利益博弈將是永恒的議題。而在集采倒逼下，國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)也到了從初級(jí)的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入高階的技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)的階段。
對(duì)于仿制藥企來(lái)說(shuō)，通過(guò)自主研發(fā)繞開(kāi)某些核心專利壁壘，搶占首仿，無(wú)疑是值得鼓勵(lì)的。這對(duì)于推動(dòng)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級(jí)將是很大的助力。