文|動脈網(wǎng)
以數(shù)智之力賦能新藥研發(fā)，一直被視為AI在醫(yī)療領(lǐng)域最具價值的路徑。持此觀點，全球范圍內(nèi)的生命科學(xué)類AI企業(yè)們近年來身體力行，將數(shù)以百億的資金投入其中。
據(jù)蛋殼研究院不完全統(tǒng)計：截至2023年10月31日，AI Biotech參與在全球進(jìn)入臨床的管線至少116項，較2020年已跨越兩個數(shù)量級。
但是，新藥研發(fā)背后的風(fēng)險并不會因為是門新技術(shù)便作出讓步。逾百項管線中，已有16款停止研發(fā)或從官網(wǎng)撤下，1款藥物被降低了臨床試驗優(yōu)先級。余下的99條管線距離完成臨床試驗尚有時日，超過一半的管線處于臨床Ⅰ期，超過1/3的管線處于臨床Ⅱ期。
有幸進(jìn)入臨床Ⅲ期的管線總計五款，成功走到上市的藥物兩款。不過，這些藥物要么是Licence-in后再引入AI調(diào)整；要么主要沿著傳統(tǒng)路徑研發(fā)或是老藥新用，AI發(fā)揮的作用過小或介入的路徑不明。
換句話說，以AI為主要驅(qū)動力研發(fā)的藥物，目前尚無一款進(jìn)入臨床Ⅲ期。
生命科學(xué)AI公司持有且處于活躍狀態(tài)的管線（臨床Ⅰ期－上市階段不完全統(tǒng)計，截止時間2023年10月31日）
這樣的成果似乎沒有反映AI Biotech動輒數(shù)億的早期融資的價值，未能展示出AI對于藥物研發(fā)的推動作用。
也難免讓人好奇，為什么AI研發(fā)的新藥難以越過臨床II期？
是AI不行，還是企業(yè)入局太早？
2014年，老牌日本MNC住友制藥與英國AI藥物研發(fā)公司Exscientia達(dá)成合作，雙方計劃圍繞單胺類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的尋找新的精神疾病治療藥物。
那時住友著眼于Exscientia的自動生成化合物技術(shù)與知識圖譜下的人工智能預(yù)測模型，前者理論上能保證合成化合物的可行性和新穎性，后者能夠預(yù)測靶點藥理活性對靶點的毒理學(xué)影響以及藥代動力學(xué)的部分特征。
兩者結(jié)合下，住友理論上能夠預(yù)測由自動結(jié)構(gòu)生成的大量虛擬化合物的藥理活性和藥代動力學(xué)特征，進(jìn)而在化合物的發(fā)現(xiàn)與驗證環(huán)節(jié)省下巨額成本。
雙方的合作一度非常順利。在一個5-HT1A受體激動劑活性藥物設(shè)計實驗中，他們開啟了一個雙周循環(huán)模式，即Exscientia提出的化合物，住友的化學(xué)團隊負(fù)責(zé)合成，藥理學(xué)團隊評估這些化合物。
創(chuàng)新模式支持下，住友與Exscientia一年時間便構(gòu)造了超過350分子，最終確立了DSP-1181的前身，并將其推至臨床。這是全球第一個進(jìn)入臨床階段的AI參與設(shè)計的分子，從分子的構(gòu)思到最終確定，住友與Exscientia將其從行業(yè)平均的4.5年縮短到不到1年。
不過，DSP-1181良好的開局并未助其完成進(jìn)一步的突破。由于臨床Ⅰ期的研究并未達(dá)到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)，DSP-1181已于2022年停止開發(fā)。
此外，Exscientia旗下的DSP-0038（雙靶點5-HT1a受體激動劑和5-HT2a受體拮抗劑，用于治療阿爾茨海默）及EXS-21546（A2a受體拮抗劑，用于治療晚期實體瘤）也遭遇問題。前者從官網(wǎng)撤下后杳無音信，后者因未能達(dá)到治療預(yù)期直接停止了研發(fā)。
美國化學(xué)文摘社的Todd Wills曾經(jīng)對Exscientia進(jìn)入臨床的三種藥物的新穎性進(jìn)行了詳細(xì)的分析，他發(fā)現(xiàn)，三種藥物都面臨新穎性不足的問題。
對DSP-1181系列專利進(jìn)行分析后，Wills發(fā)現(xiàn)這些分子與氟哌啶醇非常相似，而氟哌啶醇（Haloperidol）是FDA在1967年批準(zhǔn)的典型抗精神病藥物。從這個意義上講，Exscientia很可能是在一個已經(jīng)長期發(fā)現(xiàn)的分子骨架上進(jìn)行優(yōu)化。
再談DSP-1181發(fā)現(xiàn)期間合成和分析的其他350個分子，除大量與氟哌啶醇相似的分子外，還有部分模仿了另外28種FDA 批準(zhǔn)的藥物，包括拉莫三嗪（抗癲癇藥物和情緒穩(wěn)定劑）等。因此，DSP-1181可能輸在早期缺乏智能支撐的知識圖譜。
與Exscientia的失敗不同，2022年英國AI制藥頭部企業(yè)Benevolent AI治療特應(yīng)性皮炎的局部泛Trk抑制劑BEN-229停止臨床，是因為在Ⅱ期臨床試驗中未能達(dá)到次要療效終點。
Ⅱa期研究中，BEN-229的主要終點衡量了安全性和耐受性，而次要終點則考察了在濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）和瘙癢癥數(shù)值評定量表（NRS）方面取得改善的患者比例。
盡管主要終點的結(jié)果達(dá)到了預(yù)期目標(biāo)，但它并未顯示出對治療組參與者的 EASI 或 NRS 終點有統(tǒng)計學(xué)意義地顯著影響，也就是說，該藥物的有效性并未被證實。
分析BEN-229的失敗原因，有專家認(rèn)為最早的問題可能出在了立項階段。
長期以來，治療輕度和中度的特應(yīng)性皮炎藥物以皮質(zhì)類固醇（TCS）及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 (TCI) 為主，而后出現(xiàn)了PDE4 抑制劑、IL4/IL13 抑制劑以及JAK抑制劑用于治療中度或者重度的患者。
但知識圖譜在評價路徑時，似乎并未精準(zhǔn)地估量新藥開發(fā)的風(fēng)險。BenevolentAI選擇了Trk受體作為靶點，等同于遠(yuǎn)離燈火輝煌的主路后，繞進(jìn)了充滿未知的小路。
需要注意的是，提及DSP-1181、BEN-229等數(shù)項停止研發(fā)藥物，并非要證明AI 技術(shù)本身缺乏對于生命科學(xué)的革新價值。這些失敗的管線通常啟動的年代久遠(yuǎn)，且加在一起也不到管線總量的10%。
相反，這些案例更像追逐AI的先驅(qū)們找到的寶貴經(jīng)驗，他們告訴后來者：想改變臨床成功的可能性，不僅僅是更好的分子，還要握住立項、化合物發(fā)現(xiàn)、臨床試驗過程中的每一處細(xì)節(jié)。
至于AI研發(fā)的新藥扎堆臨床Ⅱ期這一現(xiàn)象，生命科學(xué)類AI企業(yè)本身才是其主因所在。由于他們大多誕生于2020年前后，自研或合作藥企不過2—4年時間。在早期的制藥優(yōu)化探索中，推至臨床Ⅱ期也算正常速度，要為AI的能力定調(diào)，至少還需等待3-5年時間。
行至風(fēng)口，調(diào)轉(zhuǎn)車頭
盡管AI研發(fā)的新藥難以越過臨床II期只是一種錯覺，但AI Biotech確實在當(dāng)前這個時期遇到了一些困難。
Biotech想要在新藥研發(fā)瘋狂的支出面前存活下來，其關(guān)鍵所在便是融資。AI Biotech亦是同理。
過去的數(shù)年間，紅杉中國、高瓴、淡馬錫等頂級機構(gòu)；騰訊、百度等互聯(lián)網(wǎng)巨頭；禮來、賽諾菲、復(fù)星醫(yī)藥等跨國藥企相繼押注生命科學(xué)類AI，撐起了大量創(chuàng)新AI Biotech的AI探索。
但至2022年，美國二級市場直接攔腰斬斷，全年僅上了20個項目，其中醫(yī)療健康11個，降幅高達(dá)94%。國內(nèi)AI制藥板塊融資同樣迎來首次降溫，2022年8月31日—2023年10月31日期間的國內(nèi)融資事件數(shù)僅有32筆，相較2022年同期的47筆和2021年同期的43筆有了一定下降，且2023統(tǒng)計年AI制藥板塊的融資以A輪以下的項目為主。
根據(jù)統(tǒng)計，融資用途中，僅有完成C輪融資的藥物牧場和完成B+輪融資的紅云生物將資金用于推進(jìn)藥物臨床試驗，其余融資均是處于較早期階段，用于搭建技術(shù)平臺和推進(jìn)藥物臨床前研究。
融資用途則反映出AI新藥角色的轉(zhuǎn)變。自研一款藥品并將其推至上市的誘惑固然可貴，但當(dāng)支持平臺和管線需要的資金規(guī)模太大，而企業(yè)又沒有足夠充分資金支撐時，不少AI Biotech轉(zhuǎn)向SaaS平臺與CRO服務(wù)，暫時隱去身形。
2023統(tǒng)計年AI制藥融資用途
此外，相較前兩年，2023年合作數(shù)量相較前兩年略微減少，預(yù)付款與合同總價值也有所降低。10個月間，艾伯維與Anima Biotech總價值5.82億美元的合作；賽諾菲與百圖生科超10億美元的合作；德國默克集團宣布與 BenevolentAI 和 Exscientia 12.68億美元的合作；諾和諾德與Valo Health27億美元的合作，共同撐起了2023年人們對于AI預(yù)期。
2023年部分藥企與AI企業(yè)間的合作
合作付費減少意味著藥企提高了對于AI Biotech的要求，也促使后者審視自身的管線，提前思考新藥上市后的商業(yè)前景。
雙重趨勢下，已有不少AI Biotech嘗試轉(zhuǎn)型或?qū)ψ陨淼墓芫€進(jìn)行割舍。譬如，BioAge Labs旗下BGE-175（PGD2-DP1抑制劑，降低COVID-19等傳染病的嚴(yán)重程度）中的新冠適應(yīng)癥關(guān)停便是因為疫情的過去而失去了理想的商業(yè)化場景，Black Diamond旗下BDTX-189（小分子抑制劑，用于治療攜帶HER2 基因別構(gòu)性突變）的停止研發(fā)則是因為公司裁員30%控制成本，實現(xiàn)開支的大幅縮減。
對于AI Biotech而言，兩種選擇或許都能幫助企業(yè)更容易地活下去，卻也都將延長臨床試驗留在Ⅱ期的時間。
換一種眼光去審視生命科學(xué)中的AI
客觀數(shù)據(jù)下的生命科學(xué)AI看上去有些沒落，但也可能當(dāng)前宏觀經(jīng)濟形式下的錯覺。這種時候，跨行業(yè)比較可能比跨時間比較更能看清行業(yè)的本質(zhì)。
NVIDIA今年在新藥研發(fā)領(lǐng)域的廣泛投資、賽諾菲All in AI的決心，都在傳遞著他們對于這項新技術(shù)的認(rèn)可，并愿意為之付出資金與時間。
我們或許也需拋棄一款新藥成功與否的二元論，換一種眼光去審視生命科學(xué)AI這個賽道。
畢竟，即便無法抵達(dá)許多人預(yù)期的80%—90%的研發(fā)成功率，只要將7.9%（BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS報告數(shù)據(jù)，研究周期為2011至2020年）的平均成功率提升至10%，AI已能有效加速新藥的產(chǎn)出，釋放足以匹配如今投資規(guī)模的價值。
那么這項技術(shù)對于生命科學(xué)的加持，便證實了它存在的意義。