文|動脈網(wǎng)
雖然2024近在咫尺,但還是有一些企業(yè)撐不住而倒下了。
12月4日,由全球知名風(fēng)投Flagship Pioneering孵化的生物技術(shù)公司 Axcella Health宣布即將倒閉。作為一家NASH領(lǐng)域的明星企業(yè),Axcella成立以來共完成7輪融資,并于2019年成功在納斯達(dá)克IPO。但過去兩年,Axcella一直徘徊在破產(chǎn)邊緣,雖然做了很多嘗試,甚至在2022年孤注一擲地將主營業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)向Long COVID領(lǐng)域,但仍無力回天,股東最后還是以壓倒性票數(shù)批準(zhǔn)了其解散和清算。
不過,沒能熬過這個冬天的不只有Axcella。據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計,截至目前,今年倒閉的美股上市biotech數(shù)量已經(jīng)超過30家,其中由Flagship孵化的就有多達(dá)4家,除了Axcella Health,還有紅細(xì)胞療法公司Rubius Therapeutics、外泌體制藥公司Codiak BioSciences和微生物組療法公司Evelo Biosciences。
圖1.2023年倒閉的四家由Flagship孵化的biotech企業(yè)(資料來源:動脈橙)
而一個又一個明星企業(yè)的倒下,也讓曾經(jīng)風(fēng)光無限的Flagship一時間站在了風(fēng)口浪尖。作為美國風(fēng)投界的“神話”,自創(chuàng)立以來,F(xiàn)lagship已發(fā)起和孵化超過100家生命科技公司,并且目前已經(jīng)有25家公司成功IPO,另外30余家公司則通過收購或并購形式繼續(xù)發(fā)展。而在這之中,最成功的案例莫過于“生物科技IPO之王”Moderna,其一度為Flagship帶來了數(shù)千倍的投資回報。
但正如Moderna因新冠疫苗紅利散去,逐漸進(jìn)入了迷茫階段一樣,如今的Flagship似乎也在創(chuàng)新藥研發(fā)“九死一生”的定律中困難重重。
投資的60%醫(yī)藥公司走向慘淡,F(xiàn)lagship要負(fù)多大責(zé)?
據(jù)Flagship Pioneering官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示,在其投資孵化的87家生物醫(yī)藥公司中,有近50家都在這一兩年走向了瓶頸。
首先在“關(guān)門大吉”端,除了今年接連倒閉的四家,2022年也有多家折戟,典型代表就是微生物療法明星企業(yè)Kaleido Therapeutics,其在去年4月宣布破產(chǎn),并從納斯達(dá)克退市。
當(dāng)然,“活著的”日子也沒好過到哪去,首當(dāng)其沖是Moderna,其Q3凈虧損36.3億美元,2023年內(nèi)股價已經(jīng)跌去一半。另外還有T細(xì)胞療法公司Repertoire Immune Medicines,雖然在2021年被評為全球“Fierce 15”(全球知名年度生物技術(shù)猛公司榜單,旨在展現(xiàn)業(yè)界具有創(chuàng)新精神的生物技術(shù)公司),但2022年立馬進(jìn)入裁員潮,且裁員比例高達(dá)45%。
那么,這與Flagship到底有多大關(guān)系呢?
重點以今年倒閉的四家biotech為例,動脈網(wǎng)觀察發(fā)現(xiàn),其走向終點的原因無外乎一點,即臨床試驗接連受阻,同時也缺乏穩(wěn)定現(xiàn)金流,導(dǎo)致其財務(wù)壓力持續(xù)增大,最終不堪重負(fù)。
比如Evelo,其專注于通過腸道菌群作用來開發(fā)具有消炎作用的微生物療法,共有EDP1815、EDP1867、EDP2939三款產(chǎn)品,其中EDP1867的Ⅰb期臨床試驗沒有展示出療效證據(jù),甚至沒有進(jìn)入Ⅱ期臨床;而EDP1815和EDP2939在2022年后的多項Ⅱ期臨床試驗均得出失敗結(jié)果,尤其是EDP1815,其對照組(安慰劑組)的EASI-50(即特應(yīng)性皮炎病情評分改善50%)高達(dá)56%,比3個試驗隊列還要高。
不過更為棘手的是,雖然臨床數(shù)據(jù)“感人”,但Evelo的真金白銀倒是實打?qū)嵉鼗ǔ鋈チ?。?jù)悉,在Evelo破產(chǎn)前期,其賬上只有1730萬美元的現(xiàn)金,而赤字則高達(dá)5.88億美元。
同樣被資金困住的還有Axcella,由于囊中羞澀,其在2022年被迫在NASH和Long COVID兩項適應(yīng)癥中選擇了Long COVID,并因此裁員85%,雖然“輕裝上陣”后有一定成效,今年8月還被美國商標(biāo)專利局授予專利,但仍是亡羊補牢。據(jù)財務(wù)報表披露,截至最近一個季度,Axcella累計赤字已達(dá)4.258億美元。
當(dāng)然,任何事物都具有兩面性,在巨額赤字背后,一個客觀事實也不容忽視,即這些公司均崇尚創(chuàng)新,并且都試圖在冷門賽道中掘金。比如Axcella,其最初聚焦的NASH一度被認(rèn)為是制藥界的研發(fā)“黑洞”,諾華、強生和默克都曾半途而廢,而其后期轉(zhuǎn)型的Long COVID同樣也是“地獄”難度,雖然市場需求大,但截至目前,全球還沒有一款Long COVID療法上市。
同理的還有Evelo,其專注于微生物療法,但截至2023年年底,全球有且僅有2款微生物療法上市,且全部針對“艱難梭菌感染”這一個適應(yīng)癥。另外兩家也是如此,Codiak是全球首家外泌體療法公司;Rubius則是全球首家通過基因工程改造造血干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療的公司,同時也是目前唯一一家進(jìn)入臨床試驗的紅細(xì)胞療法公司。
因此,在很多專業(yè)人士看來,這些企業(yè)的“失敗”往往是大概率事件,因為其選擇了一條幾乎無人的賽道,自然會面臨更高難度的創(chuàng)新以及更高風(fēng)險的研發(fā),再加上近一兩年全球醫(yī)藥行業(yè)危機重重,其所經(jīng)受的挑戰(zhàn)也在更進(jìn)一步放大。
不過,這正是Flagship的特質(zhì)之一,即熱衷于在“無人占領(lǐng)”的領(lǐng)域創(chuàng)新。對此,F(xiàn)lagship還特意在2016年更名為Flagship Pioneering,這是因為相比于Ventures,Pioneering更具創(chuàng)新和探索意義,是一種開拓式的“制度創(chuàng)業(yè)”進(jìn)程。
所以,如果非要在Flagship身上找這些企業(yè)破產(chǎn)或者遇阻的原因,一味追求獨特性算是其中之一。當(dāng)然還有一點,即“保姆式”的孵化體系,在一定程度上削弱了企業(yè)面向市場化的能力。
以Axcella為例,F(xiàn)lagship不僅為其搭建團隊,深度參與運營,還提供源源不斷的資金,據(jù)悉,在Axcella的7輪融資中,F(xiàn)lagship參與了5輪,甚至IPO后前的E輪融資及IPO的一輪增發(fā)都由Flagship獨家參與,這就造成Axcella融資方過于集中,缺乏更多外部股東支持,再加上內(nèi)部又沒有傳出什么大合作流入資金,在實現(xiàn)商業(yè)化之前,越往后已經(jīng)越難滿足藥物研發(fā)這只“吞金獸”。
不過,這也是Flagship的特質(zhì)之一,即從頭開始創(chuàng)建公司,并在這個過程中最大限度地投入,以此占據(jù)“主動權(quán)”。據(jù)資深投資人介紹,不同于常規(guī)早期風(fēng)投基金一般占所投公司20%左右股份,F(xiàn)lagship往往擁有所投公司超過50%甚至100%的股份,甚至在該公司IPO時還擁有50%左右的股份。
所以,這些公司最終的結(jié)局,與Flagship有一定關(guān)系,但也不全是。
Flagship模式正在“失速”,要為此做出改變嗎?
坦白來說,F(xiàn)lagship今年的成績確實不太好看,但究竟原因,很大程度上是因為整個資本市場遇冷,而導(dǎo)致項目風(fēng)向的改變。
對此,某資深投資人談道,“在寒冬侵襲下,市場會更加青睞于有晚期管線甚至已有藥物上市的公司,前沿技術(shù)性公司則面臨較大的資金壓力”。換句話來說,就是市場當(dāng)前會更喜歡確定性強并能產(chǎn)生穩(wěn)定現(xiàn)金流的醫(yī)藥企業(yè),而對于那些不確定性大且還需要持續(xù)投入的創(chuàng)新醫(yī)藥企業(yè),雖然有十足的潛力,但現(xiàn)階段也是“愛莫能助”。
事實上,F(xiàn)lagship創(chuàng)始人Noubar Afeyan早就預(yù)料到了今年的結(jié)局,在2023年年初,他就發(fā)文表示,“經(jīng)濟的低迷給新興生物技術(shù)公司的發(fā)展道路蒙上了陰影,并使許多原本前景光明的初創(chuàng)公司倒閉,其中也包括Flagship創(chuàng)辦的一些公司?!?/p>
不過,F(xiàn)lagship并沒打算就此妥協(xié),反倒是依舊樂觀,其創(chuàng)始人Noubar Afeyan談道,“不確定性就等同于一種機會,無論這場不確定性的風(fēng)暴多么令人不安,重要的是要記住,它與生物技術(shù)的機會、前景和價值無關(guān)?!币簿褪钦f,F(xiàn)lagship仍然會選擇創(chuàng)新,仍然會選擇重押那些風(fēng)險指數(shù)極高的前沿技術(shù)。
而這就是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)當(dāng)前的大方向。一方面,隨著人口結(jié)構(gòu)的顯著變化和社會環(huán)境的影響,新一輪的臨床需求正在萌芽;另一方面,諸多細(xì)分領(lǐng)域在經(jīng)歷過去十年的快速發(fā)展之后,當(dāng)前也已經(jīng)接近飽和,正深陷于“內(nèi)卷”泥潭,急需找到新的產(chǎn)業(yè)突破點。再加上AI、云計算、半導(dǎo)體等新興技術(shù)逐漸成熟,也為醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新打開了更大的想象空間。
所以,全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在進(jìn)入新一輪的創(chuàng)新周期,未來產(chǎn)業(yè)的大量機會也藏在這里。對此,F(xiàn)lagship創(chuàng)始人Noubar Afeyan特別舉了一個例子,他談到,細(xì)胞和基因治療、mRNA、蛋白質(zhì)降解物、多特異性抗體和抗體藥物偶聯(lián)物等創(chuàng)新技術(shù),正在從不確定的領(lǐng)域跨越到接近確定的治療領(lǐng)域,但在最開始,這些開創(chuàng)性的科學(xué)看起來是行不通的,直到它最終被實現(xiàn)。
不過,F(xiàn)lagship也不是“盲目”創(chuàng)新,在其創(chuàng)建并孵化創(chuàng)新項目的四個階段中,前兩個階段分別是假設(shè)探索(Explorations)和科學(xué)驗證(ProtoCos),而其最大的目的就是“試錯”,通過反復(fù)地科學(xué)論證,最終篩選出真正有創(chuàng)新價值的“結(jié)果”。
圖2.Flagship創(chuàng)建并孵化企業(yè)的四個階段(資料來源:官網(wǎng))
具體而言,以科學(xué)驗證(ProtoCos)階段為例,F(xiàn)lagship會為每個項目組建一支具有相關(guān)科學(xué)和運營背景的人才團隊,同時開始吸收外部科學(xué)顧問,然后分配相應(yīng)的項目編號:“FL1”、“FL2”、“FL3”、……,并分別進(jìn)行可能暴露其致命缺陷的實驗——“殺手實驗”,來對每個項目進(jìn)行科學(xué)概念驗證,而通過“考驗”的會成為一家真正的初創(chuàng)公司。
當(dāng)然,更大的“考驗”還在后面,對此,F(xiàn)lagship創(chuàng)始人Noubar Afeyan直言,“當(dāng)前,我們可用于探測未知生物領(lǐng)域深度的工具還非常有限,為了解決生物學(xué)問題,我們不得不進(jìn)行‘猜測’和過度簡化,這是一個昂貴且耗時的命題,成功幾率很低。”
而為了盡可能地提高成功率,系統(tǒng)且及時的孵化服務(wù)必不可少,這也正是Flagship孵化創(chuàng)新醫(yī)藥項目的后兩個階段,即新公司成立(NewCo)和外部風(fēng)險投資(External Venture),具體的落地場景包括投入大量內(nèi)部資金以及提供一位得力的CEO干將,而在大部分情況下,F(xiàn)lagship內(nèi)部合伙人會擔(dān)任這些初創(chuàng)企業(yè)的臨時CEO。就比如Moderna,Noubar Afeyan就是其創(chuàng)始人。
基于此,F(xiàn)lagship就提出了一個新的概念,即“平行創(chuàng)業(yè)”,也就是從高校等源頭處挖掘一批全球尖端生物科技,之后收歸所有,內(nèi)化為一個內(nèi)部IP,植入進(jìn)公司合伙人作為重要高管,同時包攬研發(fā)培育、搭建團隊、吸引外部投資等一系列事宜,再經(jīng)過大量的漏斗型篩選,最終成功的企業(yè)會獨立出來尋求IPO上市,但“根”還是屬于Flagship。
對此,某位一線投資人表示,“Flagship實際上是開創(chuàng)了風(fēng)險投資界一種全新的風(fēng)險投資模式,打破了該領(lǐng)域傳統(tǒng)的投資慣例,并將創(chuàng)新轉(zhuǎn)變成了一種可以‘復(fù)制’的過程,這和SPAC‘造殼’有很多相似性?!?/p>
當(dāng)寒冬和創(chuàng)新雙向奔赴,有限彈藥該如何規(guī)劃?
事實上,不只有美股上市Biotch在經(jīng)歷倒閉潮,國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)當(dāng)前同樣也在“渡劫”,比如在二級市場上,已經(jīng)上市的有不少都在面臨股價下跌以及盈利能力減弱的窘境,而一大批等待上市的,則因為IPO收緊,沖擊之路也在變得更為艱難,一年交表兩次甚至三次已成常態(tài)。
當(dāng)然,一級市場也沒好過到哪去,初創(chuàng)企業(yè)融資難度正在加劇,最直觀的表現(xiàn)就是近一兩年我國醫(yī)藥領(lǐng)域的融資數(shù)量及金融相比于前幾年都有明顯下滑。而那些完成融資的醫(yī)藥企業(yè),現(xiàn)階段也是在如履薄冰,據(jù)某一線投資人分享,一家技術(shù)前景很好的生物科技企業(yè)天使輪只融了一千萬元,核心團隊只能自掏腰包,再加集體降薪50%,才勉強能支撐企業(yè)正常運營和發(fā)展。
但在寒冬的另一面,創(chuàng)新也在醫(yī)藥領(lǐng)域變得越來越緊迫,一方面是因為我國醫(yī)藥行業(yè)還存在諸多卡脖子技術(shù)需要攻克;另一方面則是在于我國基礎(chǔ)研究能力正在快速提升,已經(jīng)能夠為更尖端的生命科技創(chuàng)新提供支撐。不過,困難和挑戰(zhàn)依然存在。
而在這個過程中,一個問題正在引發(fā)更多醫(yī)藥人的思考,即在寒冬之時,創(chuàng)新和創(chuàng)造價值到底該如何平衡?
據(jù)某一線投資人透露,近一兩年,其實有不少投資人都處于“躺平”狀態(tài),這其中既有募資越來越難的原因,同時也有好的醫(yī)藥項目越來越難挖掘的根本因素。而對于部分醫(yī)藥企業(yè)來說,在當(dāng)下也選擇了較為“保守”的方式,即盡可能地通過商業(yè)化運作在短期產(chǎn)生現(xiàn)金流,暫緩更高難度的創(chuàng)新和研發(fā),先“活”著再說。
當(dāng)然,也有很大一部分醫(yī)藥人依然選擇了逆風(fēng)而行,就比如Flagship,雖然挫折不斷,但其并未停止創(chuàng)新的腳步。今年6月,F(xiàn)lagship推出了一家新的生物技術(shù)初創(chuàng)公司Empress Therapeutics,并為其提供5000萬美元的啟動資金,以通過DNA化學(xué)研究促進(jìn)小分子藥物的發(fā)現(xiàn)。而國內(nèi)也是如此,不少投資人以及醫(yī)藥企業(yè)也都在進(jìn)行不同維度地創(chuàng)新。
所以,這一問題其實并沒有標(biāo)準(zhǔn)答案,只不過Flagship選擇了創(chuàng)新,選擇了走向渺無人煙的荒漠,用創(chuàng)始人Noubar Afeyan的話來說,就是“遠(yuǎn)離海岸,深入海洋更廣闊的地方”。
這和Flagship的內(nèi)生邏輯相關(guān),在其看來,生命科技創(chuàng)新的價值很多時候都不是立馬顯現(xiàn)的,往往需要10年甚至是更長的時間才能被創(chuàng)造出來,因此對于 Flagship 而言,“屢戰(zhàn)屢敗”也算不上大事,畢竟致富之路千萬條,誰也不知道接下來哪條道路上會再走出一個 Moderna。
參考資料:
1.《倒閉潮蔓延,當(dāng)biotech破產(chǎn)數(shù)量創(chuàng)新高 》——氨基觀察;
2.《又雙叒一家Biotech倒閉,F(xiàn)lagship真的傷不起》——智藥局;
3.《Flagship模式正在坍塌?孵化出Moderna后,投資的60%醫(yī)藥公司走向慘淡,最近3家公司倒閉》——深究科學(xué)。