文|動(dòng)脈網(wǎng)
美國(guó)時(shí)間12月13日，Vertex Pharmaceuticals（以下簡(jiǎn)稱(chēng)Vertex）股價(jià)一天暴漲13%，市值超1000億美元，藥企千億美元俱樂(lè)部再添新成員。
Vertex市值的飆升主要得益于其VX-548慢性疼痛藥物獲得了較好的臨床數(shù)據(jù)。
鎮(zhèn)痛藥一直是一個(gè)熱門(mén)賽道，有廣泛的需求和巨大的市場(chǎng)潛力，并且受到政府重視。為人熟知的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物暴露出許多問(wèn)題，使得非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)受到重視和發(fā)展。VX-548的積極結(jié)果，為新型鎮(zhèn)痛藥帶來(lái)了希望的曙光。
熱門(mén)賽道產(chǎn)品和需求不匹配
鎮(zhèn)痛一直以來(lái)都是一個(gè)熱門(mén)賽道，據(jù)Mordor Intelligence2023年的市場(chǎng)研究報(bào)告，2023年全球疼痛管理市場(chǎng)的規(guī)模預(yù)計(jì)為754億美元，預(yù)計(jì)到2028年將達(dá)到900億美元。
所謂痛覺(jué)，是指身體組織受到實(shí)際或者潛在破壞所產(chǎn)生的感覺(jué)，并且其常常伴有不愉快的情緒或身體癥狀，它是機(jī)體的一種自我保護(hù)機(jī)制，也是臨床上的常見(jiàn)癥狀之一。對(duì)于鎮(zhèn)痛，面臨廣泛的臨床需求。
另一方面，盡管有著多種疼痛管理的藥物和治療方法，但仍有許多患者的疼痛沒(méi)有得到有效緩解。因此，對(duì)于更有效、更安全的疼痛治療方法，患者需求迫切，因而頗具市場(chǎng)潛力，特別是創(chuàng)新療法和新型藥物，都有機(jī)會(huì)占領(lǐng)市場(chǎng)。同時(shí)，政府對(duì)于慢性疼痛和鎮(zhèn)痛藥物濫用問(wèn)題的關(guān)注，也使得該賽道頗受重視。
這里所說(shuō)的鎮(zhèn)痛藥，特指對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中痛覺(jué)傳導(dǎo)通路有著針對(duì)性的作用效果，從而起到緩解疼痛效果的藥物。也就是說(shuō)，這類(lèi)藥物必須是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的靶點(diǎn)，而非“直接解決或緩解導(dǎo)致疼痛產(chǎn)生的病因”的藥物，或是以麻醉藥為代表的“非選擇性地全面抑制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)”的藥物。
阿片類(lèi)藥物是中度和重度疼痛的主流緩解藥物，它的核心作用機(jī)制是通過(guò)與阿片受體結(jié)合，減少疼痛信號(hào)的傳遞和感知，對(duì)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)起到疼痛緩解作用。比較常見(jiàn)的受體包括μ受體、κ受體、δ受體以及傷害感受性阿片類(lèi)肽受體（NOP）等，這些都是臨床上緩解中重度疼痛最常用的鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)。
另一方面，人體內(nèi)并不僅僅只有痛覺(jué)傳導(dǎo)通路上存在著阿片受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的其他部位也存在著阿片受體，因此在使用阿片類(lèi)藥物后會(huì)同時(shí)激動(dòng)其他部位的阿片受體，從而產(chǎn)生其他副作用如便秘、呼吸抑制和成癮。尤其因?yàn)槌砂a性的關(guān)系，使其被重點(diǎn)管控，基數(shù)眾多的神經(jīng)性疼痛、急性痛、慢性痛患者，他們的臨床需求并不能得到滿(mǎn)足。此外，阿片類(lèi)藥物的耐受性也是一個(gè)問(wèn)題，長(zhǎng)期使用需要增加劑量。
美國(guó)國(guó)會(huì)聯(lián)合經(jīng)濟(jì)委員會(huì)2022年發(fā)表報(bào)告指出，濫用阿片類(lèi)藥物給美國(guó)造成近1.5萬(wàn)億美元損失，約占當(dāng)年國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的7%。《柳葉刀》雜志曾預(yù)測(cè)，伴隨著甲苯噻嗪和阿片類(lèi)藥物混用的興起，如果不采取新措施，從2020年到2029年累計(jì)將有約122萬(wàn)美國(guó)人死于過(guò)量服用阿片類(lèi)藥物。
雖然阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛效果極佳，但暴露出的諸多問(wèn)題也使得臨床上對(duì)于非成癮性、特定性、更少副作用以及更長(zhǎng)效的新型鎮(zhèn)痛的需求非常強(qiáng)烈。在巨大的市場(chǎng)吸引之下，很多制藥公司正在積極開(kāi)發(fā)新一代的鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。
VX-548率先沖線(xiàn)
Nav1.8抑制劑VX-548到達(dá)主要終點(diǎn)，關(guān)鍵試驗(yàn)即將展開(kāi)。
研究發(fā)現(xiàn)，疼痛信號(hào)傳導(dǎo)依賴(lài)于細(xì)胞膜上的電壓門(mén)控鈉離子通道(Nav)，抑制異常的鈉離子通道活動(dòng)、開(kāi)發(fā)Nav抑制劑有助于疼痛的治療、緩解。Nav家族存在9種亞型，除Nav1.8與Nav1.9僅分布于外周神經(jīng)元中外，其他亞型均廣泛分布于交感神經(jīng)元、心肌細(xì)胞、骨骼肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，抑制這些亞型會(huì)導(dǎo)致一些副作用。
正因?yàn)椴粎⑴c中樞神經(jīng)相關(guān)活動(dòng)，所以他們不會(huì)存在類(lèi)似阿片類(lèi)藥物的成癮性問(wèn)題，也不會(huì)對(duì)運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生影響。因此，目前的研究主要針對(duì)Nav1.8和Nav1.9鈉通道蛋白展開(kāi)。
美國(guó)時(shí)間12月13日，Vertex宣布其選擇性NaV1.8抑制劑VX-548治療疼痛性糖尿病外周神經(jīng)病變（DPN）患者的2期劑量范圍研究獲得積極結(jié)果。
該研究的主要終點(diǎn)是使用標(biāo)準(zhǔn)疼痛評(píng)估數(shù)字疼痛評(píng)級(jí)量表（NPRS）評(píng)估服用VX-548的DPN患者12周平均每日疼痛強(qiáng)度的基線(xiàn)變化。臨床試驗(yàn)將患者隨機(jī)分為四個(gè)治療組：VX-548每天69毫克（高劑量）、46毫克（中劑量）、23毫克（低劑量），和普瑞巴林（Pregabalin）參考組100毫克，每天三次（TID），持續(xù)12周。
VX-548臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，圖片源于企業(yè)官網(wǎng)
數(shù)據(jù)顯示，從用藥的第一周開(kāi)始，所有VX-548劑量組患者的平均疼痛較基線(xiàn)持續(xù)減輕，疼痛持續(xù)減輕直至第5周，并在整個(gè)治療期間保持鎮(zhèn)痛效果，此外，所有VX-548治療組均顯示疼痛較基線(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的減輕。高、中和低劑量下在第12周NPRS平均變化分別為-2.26、-2.11和-2.18。同時(shí)，第12周活性對(duì)照藥物普瑞巴林組的NPRS較基線(xiàn)的平均變化則為-2.09。
次要終點(diǎn)和其他終點(diǎn)分析也支持該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)結(jié)果。在響應(yīng)者分析中，與基線(xiàn)相比，所有劑量組中有超過(guò)30%接受VX-548治療患者實(shí)現(xiàn)了超過(guò)50%的NPRS值的減少，中劑量和高劑量組中有超過(guò)20%的患者在第12周NPRS每周平均比基線(xiàn)減少了超70%。在普瑞巴林參考組中，與基線(xiàn)相比，有22%的患者在第12周時(shí)NPRS每周平均值降低超50%，有10%的患者降低超70%。
在長(zhǎng)達(dá)12周的治療中，VX-548通常具有良好的耐受性。大多數(shù)不良事件為輕度或中度，未發(fā)生與VX-548相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。在接受VX-548治療的患者中，相關(guān)不良事件發(fā)生率為14.5%，而在接受普瑞巴林治療的患者中為27.8%。
Vertex計(jì)劃與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論后將VX-548推進(jìn)至關(guān)鍵試驗(yàn)。
目前，Vertex啟動(dòng)了VX-548在外周神經(jīng)性疼痛中的第二次2期臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)試驗(yàn)將評(píng)估VX-548對(duì)于腰骶神經(jīng)根?。↙SR）患者的作用，LSR是由腰椎區(qū)域神經(jīng)根受損或損傷引起的疼痛。此外，VX-548治療急性疼痛的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果將于2024年第一季度公布。
當(dāng)下，最有效的鎮(zhèn)痛藥還是阿片類(lèi)藥物，可它的成癮性等副作用使得臨床使用上的管制非常嚴(yán)格，導(dǎo)致臨床上存在明顯的需求缺口，如果VX-548能夠證明有路徑去填補(bǔ)這一空缺，無(wú)疑將大大提振對(duì)于新型鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的信心。
新一代鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)現(xiàn)曙光
今年8月，VX-548就曾登上過(guò)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，顯示對(duì)Nav1.8具有高度選擇性（3萬(wàn)倍）。
饒毅教授對(duì)此給出了高度評(píng)價(jià)：“這一結(jié)果，顯示痛覺(jué)分子機(jī)理的基礎(chǔ)研究已經(jīng)在臨床上初現(xiàn)曙光。這一曙光，是物理學(xué)家、生理學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、臨床醫(yī)生前赴后繼上百年研究的結(jié)果。如果這條路能夠走下去，那么，不僅可以探討特異性的化學(xué)藥物，可能還有其他藥物，包括基因編輯的可能性。”
之所以能給出如此高的評(píng)價(jià)，在于過(guò)去幾十年研究非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的過(guò)程中，始終難以突破的安全性這個(gè)節(jié)點(diǎn)，而安全性的關(guān)鍵又在于選擇性。
以鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的主流靶點(diǎn)離子通道為例，痛覺(jué)信號(hào)產(chǎn)生與傳輸過(guò)程中的眾多離子通道為何不能成藥？核心問(wèn)題在于每種離子通道存在多種亞型，不同亞型之間分布與功能各異，可結(jié)構(gòu)相似度又極高，要針對(duì)研發(fā)獲得某一種特定亞型的離子通道拮抗劑難度極大。
多年以來(lái)，研究已經(jīng)證實(shí)通過(guò)阻斷外周神經(jīng)系統(tǒng)中動(dòng)作電位的形成，來(lái)阻斷痛覺(jué)信號(hào)傳導(dǎo)實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛是可行的技術(shù)路徑，也探明了Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9對(duì)于痛覺(jué)信號(hào)傳遞的重要性，卻苦于沒(méi)有一款基于該機(jī)制研發(fā)出的藥物。
VX-548對(duì)于Nav1.8高達(dá)30000倍的亞型選擇性，并選擇性產(chǎn)生抑制效應(yīng)，安全性方面表現(xiàn)良好，在提供更好鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，可以避免成癮等副作用。為未來(lái)開(kāi)發(fā)基于離子通道的高選擇性鎮(zhèn)痛藥物夯實(shí)了信心，也一掃之前VX-150和輝瑞的PF-04531083止步于臨床2期的陰霾。
目前，也有一些其他新型鎮(zhèn)痛藥物上市，都很注重安全性。如愛(ài)爾蘭Elan公司研制的N-型鈣通道阻滯劑齊考諾肽（Ziconotide），因其給藥途徑也稱(chēng)為鞘內(nèi)齊考諾肽，是一種用于緩解嚴(yán)重和慢性疼痛的非典型鎮(zhèn)痛劑。它的生物體來(lái)源為一種錐形海蝸牛體內(nèi)的芋螺毒素肽，能夠通過(guò)與N-型鈣離子通道結(jié)合，抑制大腦和脊髓中的促傷害性神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，如谷氨酸、降鈣素基因相關(guān)肽 (CGRP) 和P物質(zhì)的釋放，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。
今年9月，諾華引進(jìn)的依瑞奈尤單抗注射液安默唯正式獲批上市，這是國(guó)內(nèi)首個(gè)批準(zhǔn)的靶向作用于降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體的全人源單抗，用于預(yù)防成人偏頭痛。當(dāng)自發(fā)性偏頭痛發(fā)作時(shí)腦血管收縮，CGRP從顱內(nèi)血管周?chē)娜嫔窠?jīng)纖維中釋放出來(lái)，與CGRP受體結(jié)合，引起腦膜炎癥，表現(xiàn)為劇烈疼痛。依瑞奈尤單抗通過(guò)阻斷CGRP與CGRP受體的結(jié)合，阻斷疼痛傳導(dǎo)，進(jìn)而預(yù)防性治療偏頭痛。
針對(duì)CGRP，國(guó)外研發(fā)熱度較高，諾華、默沙東、禮來(lái)和輝瑞都有布局，國(guó)內(nèi)僅有君實(shí)生物的JS010進(jìn)入1期臨床階段。
對(duì)于臨床來(lái)說(shuō)，沒(méi)有成癮作用的高效鎮(zhèn)痛藥是長(zhǎng)期存在的需求，Nav1.8等新靶點(diǎn)的突破，或?qū)椭覀兇蜷_(kāi)這扇塵封已久的大門(mén)。
國(guó)內(nèi)藥企全面布局
據(jù)智研咨詢(xún)的數(shù)據(jù)，中國(guó)麻醉鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物的市場(chǎng)規(guī)模已從 2016年的 197.5億元增長(zhǎng)至 2022年的303.4億元，麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥是其中最重要的兩個(gè)細(xì)分領(lǐng)域，合計(jì)占據(jù)整個(gè)市場(chǎng)的80%以上。
面對(duì)這樣一條賽道，國(guó)內(nèi)藥企顯然不會(huì)放過(guò)。
12月初，海思科藥業(yè)發(fā)布公告，自主研發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛治療藥物HSK36357 IND獲得受理，之前其神經(jīng)痛新藥HSK16149膠囊新適應(yīng)癥申報(bào)上市并獲得受理。HSK16149是一種電壓門(mén)控鈣離子通道類(lèi)新型鎮(zhèn)痛藥，該藥用于糖尿病周?chē)窠?jīng)痛（DPNP）和帶狀皰疹后神經(jīng)痛。
今年6月的美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）科學(xué)大會(huì)上，海思科公布了HSK16149在中國(guó)DPNP患者中有效性和安全性的多中心臨床研究，取得了積極的結(jié)果，有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批用于DPNP的治療藥物。
除了新型鎮(zhèn)痛藥，對(duì)于阿片類(lèi)藥物的改進(jìn)也是創(chuàng)新的一個(gè)方向。海思科的HSK-21542是一款外周選擇性κ阿片受體激動(dòng)劑，因其作用于外周不進(jìn)入中樞、不通過(guò)血腦屏障所以成癮性風(fēng)險(xiǎn)較低，避免了中樞作用的副作用，嘔吐、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率很低。
對(duì)于Nav1.8抑制劑的研發(fā)，國(guó)內(nèi)也有不少企業(yè)布局。
如恒瑞醫(yī)藥的HRS-4800啟動(dòng)一項(xiàng)2期臨床，用于阻生齒拔除術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究；上海濟(jì)煜的JMKX000623，于2022年3月獲批臨床，同年5月，濟(jì)民可信旗下子公司上海濟(jì)煜與ORION達(dá)成合作，ORION獲得該藥大中華區(qū)以外的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利，首付款超1億元；海博為藥業(yè)的HBW-004285也于今年4月在國(guó)內(nèi)獲批臨床。
廣州費(fèi)米子科技與健康元藥業(yè)于今年11月簽署協(xié)議，將其自主開(kāi)發(fā)的鎮(zhèn)痛新藥FZ008-145在大中華區(qū)的獨(dú)家權(quán)益授予上市公司健康元。FZ008-145是一款高選擇性第二代Nav1.8抑制劑，目前已獲得5項(xiàng)POC驗(yàn)證臨床數(shù)據(jù)。今年10月，F(xiàn)Z008-145已向CDE遞交IND申請(qǐng)。其他包括明慧醫(yī)藥、彭濟(jì)凱豐也處于臨床前階段。
此外，神經(jīng)生長(zhǎng)因子抗體（NGF）抑制劑單克隆抗體也是一個(gè)布局方向。
研究發(fā)現(xiàn)注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體（NGF）會(huì)引起非炎性、持久的熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏，同時(shí)在多種神經(jīng)病理性疼痛的動(dòng)物模型神經(jīng)系統(tǒng)中均出現(xiàn)NGF水平增高的現(xiàn)象。因此開(kāi)發(fā)出的單克隆NGF抗體可以通過(guò)選擇性靶向結(jié)合并抑制NGF發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。
之前，輝瑞的Tanezumab、強(qiáng)生的Fulranumab和再生元的Fasinumab先后因安全性問(wèn)題而終止，不過(guò)國(guó)內(nèi)一些藥企并未就此放棄。
達(dá)石藥業(yè)的DS002是國(guó)內(nèi)首款靶向NGF的單克隆抗體藥物，在公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果中顯示其有良好的安全性。未名醫(yī)藥的SMR7694于2021年3月在國(guó)內(nèi)獲批臨床，用于治療骨關(guān)節(jié)炎痛。泰諾麥博生物的TNM009于今年4月獲批臨床，用于治療癌痛（包括骨轉(zhuǎn)移癌痛），在臨床前體內(nèi)藥效研究中也表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛效果和安全性。
目前，全球中度及重度疼痛還是以阿片類(lèi)藥物為主，這些藥物普遍存在安全性和耐受性問(wèn)題，臨床和市場(chǎng)都在期待新藥的加入。2024年第一季度，VX548將有3個(gè)關(guān)于急性疼痛的臨床3期將公布，如能取得優(yōu)異結(jié)果，鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)或?qū)⒂瓉?lái)大變局。