文｜氨基觀察

在新技術(shù)領(lǐng)域，醫(yī)藥巨頭們向來不吝嗇投入。

12月12日，C4 Therapeutics（C4T）公司宣布，已與默沙東簽署獨(dú)家許可和合作協(xié)議，以開發(fā)抗體偶聯(lián)蛋白降解藥物（DACs）。

雖然該合作首付款不高，只有1000萬美金，但最終的潛在付款總額達(dá)到了25億美金。這足以說明，默沙東對(duì)于DAC抱有一定期待。

默沙東的入局，也向外界透露出一個(gè)信號(hào)：DAC藥物的研發(fā)正在變得越來越火熱。

/ 01 / ADC與PROTAC擦出的火花

從結(jié)構(gòu)來看，偶聯(lián)藥物家族的結(jié)構(gòu)基本都是大同小異，DAC也不例外。

DAC藥物是在ADC藥物基礎(chǔ)上改造而成。ADC藥物由靶向特定抗原的單抗、具有細(xì)胞毒性的載荷、將兩者連接起來的化學(xué)連接子三部分組成。而DAC則是將ADC的細(xì)胞毒性載荷變?yōu)榱薖ROTAC，使其與單克隆抗體相結(jié)合。

那么，ADC與PROTAC技術(shù)的結(jié)合會(huì)帶來什么樣的效果？理論上來說，DAC藥物具有克服ADC和PROTAC缺點(diǎn)的潛力。

目前為止，不管是PROTAC技術(shù)還是ADC技術(shù)，雖然發(fā)展火熱但是也都存在著自己的問題。

先來說PROTAC技術(shù)，雖然其能夠?qū)崿F(xiàn)不可成藥致病靶蛋白的降解，但由于其對(duì)正常細(xì)胞和癌細(xì)胞之間仍缺乏選擇性，可能會(huì)引起脫靶毒性的問題。

同時(shí)，由于PROTAC分子量較大，導(dǎo)致這些藥物的藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué)（DMPK）特征不佳，口服利用度低，在體內(nèi)迅速被清除。

而DAC藥物可以作為一種藥物遞送策略，能把降解劑特異性地遞送至癌癥相關(guān)細(xì)胞，并最大限度減少靶向組織外毒性。同時(shí)DAC藥物的抗體部分會(huì)識(shí)別細(xì)胞表面的腫瘤相關(guān)抗體，DAC -抗體復(fù)合物通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)行內(nèi)化，PROTAC藥物的整體細(xì)胞滲透性、生物利用度得以提高。

再來說ADC技術(shù)，雖然其效果強(qiáng)悍，但脫靶毒性實(shí)現(xiàn)制是其面臨的主要挑戰(zhàn)，而DAC藥物有望實(shí)現(xiàn)更好的安全性。

這不難理解，ADC藥物更像是一枚作用力超強(qiáng)的導(dǎo)彈，抗體會(huì)攜帶著毒素直搗腫瘤老巢；DAC藥物則更像是偵察兵，并不直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而是派遣蛋白降解劑來到腫瘤做下標(biāo)記，以供蛋白酶系統(tǒng)來處理掉癌細(xì)胞。

從理論上來看，DAC藥物應(yīng)該會(huì)效果更強(qiáng)、更安全。

/ 02 / 越來越火熱的賽道

也正是抱著這份期待，全球藥企開始了對(duì)于DAC藥物的追逐賽。

今年9月，Seagen與PROTAC領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)Nurix達(dá)成了總價(jià)高達(dá)34.6億美元的合作，希望研發(fā)出具有新作用機(jī)制的降解抗體偶物。

而在11月份，百時(shí)美施貴寶宣布與Orum Therapeutics達(dá)成協(xié)議，將斥資約1.8億美元收購潛在“first-in-class”抗體偶聯(lián)蛋白降解劑ORM-6151。

如今，隨著默沙東的入局，該領(lǐng)域的戰(zhàn)火繼續(xù)點(diǎn)燃。當(dāng)然，從這些巨頭們謹(jǐn)慎的首付款，你也可以看出，DAC藥物的研發(fā)依然是充滿風(fēng)險(xiǎn)。

目前，全球范圍內(nèi)對(duì)于DAC的研發(fā)，仍然處于早期階段，關(guān)于DAC的實(shí)際表現(xiàn)尚無定論。

更何況，與ADC藥物的研發(fā)制造已經(jīng)相當(dāng)成熟不同，當(dāng)下DAC藥物不論是在研發(fā)、設(shè)計(jì)、制造方面，均面臨著不少的挑戰(zhàn)。

總而言之，當(dāng)下藥企圍繞著DAC的藥物研發(fā)，絕大多數(shù)仍然處于早期臨床階段。越來越多企業(yè)的加入，雖然能讓這一領(lǐng)域的熱度更上一個(gè)臺(tái)階，但挑戰(zhàn)依然不容忽視。