界面新聞記者 | 李科文
界面新聞編輯 | 謝欣
12月12日，科濟藥業(yè)公告，公司在美國子公司CARsgen Therapeutics Corporation于北京時間12月11日晚上收到美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）的通知，要求暫停生產CT053、CT041和CT071的臨床試驗，等待對位于北卡羅來納州達勒姆的生產基地進行檢測后得出的結論。
受此消息影響，科濟藥業(yè)開盤跌停，隨后跌幅震蕩收窄，截至中午收盤，報收6.92港元/股，跌26.69%。
科濟藥業(yè)是一家在中國及美國擁有業(yè)務的生物技術公司，專注于治療血液惡性腫瘤和實體腫瘤的創(chuàng)新CAR-T細胞藥物。據(jù)2023年半年報，科濟藥業(yè)的核心候選產品是用于治療R/R MM的zevor-cel（CT053）。此外，其實體腫瘤后續(xù)產品CT041處于確認性II期臨床試驗、CT011處于I期臨床試驗及AB011處于Ib期臨床試驗階段。
科濟藥業(yè)遭暫停的3項美國臨床試驗中的試驗對象均是目前藥企研發(fā)熱情高漲的CAR-T細胞療法。CT041是一種靶向Claudin18.2蛋白質的自體CAR-T細胞候選產品，用于治療Claudin18.2陽性實腫瘤，主要治療胃癌/食管癌結合部胰癌及胰腺癌；CT053是一種升級的、用于治療復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤的全人源自體BCMA CAR-T細胞候選產品；CT071是一種靶向G蛋白偶聯(lián)受體C組5成員D(GPRC5D)的自體CAR-T細胞候選產品，用于治療復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤或復發(fā)/難治原發(fā)性漿細胞白血病。
此外，科濟藥業(yè)這3款CAR-T藥物的美國臨床試驗遭暫停的原因都是或出現(xiàn)開發(fā)、許可、制造和持續(xù)營銷中的化學、制造和控制流程缺陷（CMC）。由于未披露具體原因，科濟藥業(yè)具體是CMC哪個具體細節(jié)陷入了缺陷還不得而知。科濟藥業(yè)也僅表示，公司將對現(xiàn)行藥品生產質量管理規(guī)范(cGMP)進行全面檢測和改進，并承諾與FDA密切合作，解決檢查發(fā)現(xiàn)的問題，以確保臨床試驗和上市申請順利進行和高質量生產。
據(jù)財聯(lián)社，12月13日，科濟藥業(yè)公司人士回應稱，F(xiàn)DA本次并未針對公司臨床數(shù)據(jù)提出疑問，此次FDA的專業(yè)建議主要是因CMC相關問題，有些員工培訓等遺留問題需進行合規(guī)完善，并非針對工藝問題，這也讓公司有了明確的觀察項，幫助公司更有針對性地提升。公司有信心很快完成，會盡快將整改方案提供給FDA，后續(xù)保持交流，并落實整改。
CAR-T藥物屬于新興技術，技術工藝復雜，且個性化程度較高。也仍存在監(jiān)管法規(guī)等方面的不確定性，不過，隨著像Kymrlan、Yescarta、Tecartus這三款最早的CAR-T藥物于2019年前在全球范圍內陸續(xù)獲批，各國的監(jiān)管部門也積累了更為科學的審評經驗。因此，自2021年以來，從事CAR-T藥物研發(fā)的企業(yè)都面臨著在開發(fā)與生產中接受監(jiān)管部門的審查，以評估CMC（化學、制造和控制）是否存在潛在的缺陷。
CAR-T藥物審評時被暴露存在CMC缺陷已是常態(tài)。據(jù)藥品法規(guī)企業(yè)科志康醫(yī)藥的中美審評解析，根據(jù)FDA所公開的6款上市CAR-T藥物的審評文件整理的數(shù)據(jù)，頻率最高的CMC缺陷是分析方法的相關問題，諸如方法驗證不充分、方法適用性證明不足等，美國FDA要求申請人提供相關研究數(shù)據(jù)、文獻依據(jù)以及風險評估等支持性信息來輔助說明，必要時也可能要求申請人在上市后開展額外驗證研究。
發(fā)生頻率較高的CMC缺陷則是原輔料質量控制和產品質量標準兩方面。據(jù)科志康醫(yī)藥中美審評解析，在初次遞交申請時，不少藥企常常出現(xiàn)原輔料合規(guī)證明文件遺漏的情況，無法充分證明材料的選擇依據(jù)。另外還有部分材料并未按照法規(guī)與藥典要求進行內部檢測控制，在審評時也容易遭到監(jiān)管機構質疑。而對于產品質量標準這一項，常出現(xiàn)的問題便是增減檢測項目以及調整標準范圍。
此外，近年來，全球范圍內有多個CAR-T臨床項目因安全問題被暫停。全球各地監(jiān)管部門，特別是美國FDA對于CAR-T藥物的上市審查是愈發(fā)謹慎。
特別是，近期CAR-T藥物還陷入了致癌風波。11月28日，美國FDA發(fā)布公告，F(xiàn)DA收到了多個患者經靶向BCMA或CD19 CAR-T藥物治療后的T細胞惡性腫瘤報告，數(shù)據(jù)來自臨床試驗和上市后的不良事件，其中出現(xiàn)住院和死亡。FDA認為目前獲批的所有CAR-T療法均存在繼發(fā)腫瘤的潛在風險。
對此，11月30日，科濟藥業(yè)在微信公眾號公告，截至目前，科濟藥業(yè)在研CAR-T產品，臨床試驗治療患者總數(shù)超過500例，其中靶向BCMA CAR-T產品250余例，未觀察到T細胞腫瘤案例?？茲帢I(yè)認為，這次事件對公司產品的研發(fā)和商業(yè)化進程沒有實質影響。