文|氨基觀察
作為劃時代的藥物,GLP-1成為藥王只是時間問題,全球藥企爭相布局。國內方面,目前包括信達生物、恒瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥、愛美客等藥企均已入局。
火熱內卷的另一面是,圍繞GLP-1的升級賽早已打響,小分子藥物研發(fā)如火如荼。
畢竟,看起來無論是在穩(wěn)定性還是藥代動力學特性方面,小分子藥物都應該比多肽類似物更有優(yōu)勢,尤其是在口服制劑的開發(fā)方面。
但“理想”與“現實”之間,還有許多問題需要攻克。首當其沖的就是安全性問題,即便是大藥廠輝瑞,也在這方面接連翻車。這,無疑給所有藥企帶來警示。
01 小分子GLP-1的理想
內源性多肽GLP-1化學合成類似物的本質缺陷——穩(wěn)定性太差。這是幾乎所有多肽藥物在開發(fā)過程中所要面臨的共同問題。
不得已,藥物設計者通過不同類型的化學修飾,諸如N-甲基化、脂化、環(huán)化、氨基酸替換、手性翻轉等化學修飾,提高多肽分子的穩(wěn)定性和半衰期。
例如liraglutide, semaglutide和tirzepatide,都在賴氨酸側鏈偶聯了長鏈脂肪酸,從而增加多肽分子與白蛋白的結合,并延長半衰期,優(yōu)化藥代動力學特性。
雖然注射劑已經在很大程度上解決了穩(wěn)定性差的問題,但口服制劑依然存在隱憂??诜苿┑纳锢枚扰c注射制劑之間仍然有著云泥之別。掣肘于個位數的口服生物利用度,市場頗為期待小分子藥物。
當然,傳統(tǒng)的多肽藥物,更大的弊端在于其成本和產能劣勢。受限于產業(yè)端的桎梏,諾和諾德的semaglutide有兩大弊端:一是價格昂貴,二是產能不足。相對來說,后者是商業(yè)化放量的最大制約因素。畢竟,雖然價格昂貴,但semaglutide在全球都處于嚴重供不應求狀態(tài)。
而小分子藥物并不存在這些煩惱。小分子藥物大多數是通過液相合成,在產能上沒有固相多肽合成的限制。而且小分子藥物的原料,生產PMI(Process Mass Intensity)比多肽具有明顯優(yōu)勢,因此成本也要比多肽低。
也正因此,部分藥企積極布局小分子GLP-1。但從輝瑞的遭遇來看,現實依然是非常嚴峻的。
02 輝瑞映射的現實
在小分子GLP-1領域,輝瑞接連遭遇敗戰(zhàn)。
圍繞該領域,輝瑞做下雙重布局,分別是Lotiglipron和Danuglipron。
今年6月26日,輝瑞宣布放棄Lotiglipron,繼續(xù)推進Danuglipron。核心原因在于,Lotiglipron的安全性遭遇了巨大挑戰(zhàn)。在2期臨床試驗中,入組受試者的轉氨酶(肝功能受損)升高的測量結果。并且,從1期的藥代動力數據來看,Lotiglipron也并不樂觀。也正因此,輝瑞選擇及時止損。
但遺憾的是,Danuglipron似乎也難以避免安全性問題。
12月1日,輝瑞公布Danuglipron治療肥胖2b期臨床的最新數據。雖然該試驗確實達到了體重有統(tǒng)計學意義變化的主要終點,但不良事件發(fā)生率很高。
具體來看,高達73%的患者出現惡心,47%的患者出現嘔吐,還有25%的患者出現腹瀉。相比于安慰劑,治療組停止治療的比例超過50%,嚴重限制了Danuglipron的臨床潛力。
不得已,輝瑞表示,每天兩次的Danuglipron “不會進入III期研究”,該藥物的未來開發(fā)現在將集中在每日一次的形式上,數據將在2024年上半年公布。
但安全性是否能夠得到改善,依然是Danuglipron需要給出的答案。
事實上,業(yè)內對于小分子在安全性問題方面存在挑戰(zhàn)是有一定“預期”的。
多肽通常是起源于內源性物質,也就是生物體本身產生的分子,例如胰高血糖素,所以安全性相對可控。從全球研發(fā)來看,多肽管線產品未能通過臨床1期研究的情況極為罕見。
而小分子藥物通常從頭設計,在人體內容易產生何種反應不得而知,因此存在安全性盲盒。一旦治療效果不佳或者安全性出現問題,那么意味著小分子減肥藥的競爭將會處于劣勢地位。輝瑞目前顯然遇到了這一問題。
03 未來誰能突圍?
輝瑞在小分子GLP-1領域的接連失敗,無疑給所有藥企敲響了警鐘。
作為最早入局小分子GLP-1的藥企之一,輝瑞起了個大早,卻可能趕個晚集。在這場小分子GLP-1的競爭中,禮來已經領先。
禮來的小分子GLP-1受體激動劑orforglipron,目前正在進行3期的肥胖癥研究。與此同時,后來者也在加速向前。
11月9日,阿斯利康就以最高交易金額超過20億美元的價格引進了一款小分子GLP-1 ECC5004。
在阿斯利康首席執(zhí)行官Pascal Soriot看來,ECC5004是一種“吸收率非常高的小分子,不會在胃中停留太久,因此對患者產生的惡心副作用較小”。
雖然目前ECC5004尚處于1期臨床的早期階段,但一旦輝瑞的Danuglipron每日一次劑型繼續(xù)失利,那么被ECC5004反超屬于必然事件。
當然,這并不意味著其它選手就能上岸。畢竟,輝瑞遭遇的問題,屬于小分子GLP-1開發(fā)的共性問題,而不只是輝瑞自身的技術問題。
包括進度最為領先的orforglipron,根據 GlobalData數據預測,orforglipron只有44%的相變成功率可以進入預注冊階段。從這一數值來看,市場對其能否上岸似乎并沒有那么樂觀。
而即便最悲觀的情況出現,輝瑞也不會完全喪失機會。今年上半年,輝瑞已經開始了另一項GLP-1資產PF-06954522的1期試驗,該資產源于其與Sosei Heptares的合作。
在討論這項資產時,Dolsten告訴投資者,輝瑞正在圍繞GLP-1“建立一個平臺”,并且“在這方面做出了相當大的努力”。
很顯然,在這場小分子GLP-1的大戰(zhàn)中,競賽才剛剛開始。